Клеточное перепрограммирование – это намек на то, как может выглядеть системный подход к лечению старения, хотя и очень простой, с которым мы столкнулись почти случайно. Четыре фактора Яманаки названы так потому, что это «факторы транскрипции». Этот биологический термин означает, что они являются генами, функция которых заключается во влиянии на поведение многих других генов. Они не рабочие на заводе, а менеджеры высшего звена, чей приказ имеет далеко идущие клеточные последствия – как это и должно быть, учитывая, что вы можете полностью изменить личность клетки, активировав их. В результате всего четыре гена могут выполнять монументально сложную задачу, детали которой мы до сих пор не до конца понимаем, используя существующие биологические схемы внутри клеток.
Факторы Яманаки были найдены методом проб и ошибок, но, если бы мы поняли эту клеточную схему, то смогли бы перестроить ее гораздо более целенаправленным образом. Если бы мы могли понять, как цепивнутри клеток посылают и принимают межклеточные сигналы, перепрограммирование стало бы более продуманным, тогда мы начали бы осознавать последствия изменений, которые вызываем по всему телу. Как только мы сможем совместить эти более обширные знания с пониманием того, как возрастные изменения влияют на эти системы, мы сможем разработать разумные методы лечения с максимальной пользой и минимумом побочных эффектов.
Четырефактора Яманаки – это гены, функция которых заключается во влиянии на поведение многих других генов.
Возможно, мы активируем два фактора Яманаки в печени, сердце и кишечнике, уменьшим активность трех совершенно разных генов в некоторых типах клеток мозга и добавим новый ген, который специально создали для выполнения конкретной задачи в иммунной системе. Вероятно, позже мы сможем вставить небольшой пакет искусственной ДНК с собственной программируемой логикой, делая x, если он находится в клетке, где высок показатель y, и, если нет, z и a пропорционально уровням чего-то еще. Эти виды программ – это то, как уже работают наши клетки, с факторами транскрипции, регулирующими, какие гены включаются и выключаются в зависимости от окружающей среды, сигналов и других факторов транскрипции. Поэтому это не является неправдоподобным – даже если получить понимание и технологическое мастерство, сделать это самостоятельно будет непросто. Если мы действительно овладеем системным подходом к биологии, то, возможно, будет очень трудно описать сложные методы лечения, которые мы разрабатываем, кроме как на каком-то языке программирования системной биологии. Естественный язык не предназначен для выражения колоссальной сложности явлений, возникающих между огромным количеством взаимодействующих акторов, но это можно сделать с помощью математики. Растущая математизация биологии расширит способность описывать, а затем и предсказывать ее сложность, а слова обычного языка для этого просто не годятся.
Биология будет преобразована, как только мы получим модели, которые позволят нам предсказать эти результаты. Первоначальные исследования будут проводиться уже не in vitro (буквально «в стекле» – это означает клетки или молекулы в пробирке) или in vivo (в живых существах, таких как черви, мухи и мыши), а in silico – в компьютере. Мы уже делаем первые робкие шаги в направлении силико-биомедицины. И передовые модели и симуляции в итоге позволят нам проверять все виды теорий гораздо быстрее и с большей воспроизводимостью, чем в неточной лабораторной биологии. И только самые перспективные методы лечения будут оцениваться в медленных, дорогостоящих испытаниях на мышах или людях.
Если подобное звучит футуристично, то это потому, что так оно и есть. Мы только начинаем понимать, как сети генов взаимодействуют внутри клеток и как сигналы передаются по всему телу. Мы в некотором роде отстаем от построения детальных прогностических моделей человеческой биологии. Тем не менее важно представить потенциальные временные рамки в перспективе. Даже если вы думаете, что первые действенные предсказания этих компьютерных моделей могут быть сделаны через 50 лет, все равно важно заложить основу сейчас. 50 лет – это все еще небольшой срок, так что все это может принести пользу миллиардам людей, живущих сегодня. Особенно если мы можем добавить годы к ожидаемой продолжительности жизни в состоянии здоровья с помощью некоторых методов лечения, уже находящихся в разработке. И хотя полноценная модель всей человеческой биологии может быть делом еще более далекого будущего, также вполне вероятно, что первые, хотя и несовершенные, попытки, которые создают и улучшают нынешнюю медицину, будут осуществлены довольно скоро.
В 2012 году ученые создали компьютерную модель бактерии под названием Mycoplasma genitalium. Это, как следует из названия, микроб, передающийся половым путем, который также носит название самой маленькой известной самовоспроизводящейся бактерии. Как отдельная клетка, имеющая всего 525 генов (у нас, людей, около 20 000), это самый простой организм, который можно смоделировать. Но, помимо объяснения существующих экспериментальных наблюдений, модель была способна предсказать поведение, которое никогда не наблюдалось раньше, что затем было подтверждено в лаборатории. Это маленький шаг, но также начало, доказывающее принцип, что компьютеры могут моделировать биологические системы. Моделирование C. elegans, о котором мы упоминали в Главе 3, возможно, является следующим шагом, хотя переход от одной клетки бактерии к 959 клеткам червя и десяткам триллионов клеток человека, несомненно, будет сложной задачей.
Есть несколько примеров простых вычислительных и системных медицинских подходов, используемых на людях. Один из них – лечение ВИЧ, при котором математические модели позволили ученым установить, как быстро прогрессируют различные стадии жизненного цикла вируса. И, как только эти модели показали, как быстро вирус реплицируется и мутирует, стало ясно, что можно использовать несколько лекарств одновременно, чтобы остановить быстро развивающуюся устойчивость вируса к одному препарату. Хотя лекарство от ВИЧ остается мечтой, современные комбинированные методы лечения, вдохновленные этим пониманием, могут снижать концентрацию вируса в организме пациентов достаточно, чтобы они могли вести относительно нормальную жизнь, в том числе безопасно заниматься сексом без презерватива, не подвергая своего партнера риску заражения. Есть и другие примеры на более ранней стадии, когда исследователи начали использовать модели машинного обучения для поиска новых способов применения существующих лекарств, изучая, на какие белки они влияют, молекулярные структуры лекарств и т. д., и предсказывая другие виды применения как одного препарата, так и в комбинации с другими. В одном недавнем исследовании этот подход использовался для обучения компьютерной модели распознавать характеристики ряда известных миметиков ПО, а затем использовать эти знания для идентификации других лекарств, которые могут аналогично продлевать жизнь.
Технологии, лежащие в основе этих моделей, развиваются очень быстро. Во-первых, наша способность собирать необходимые данные растет с невероятной скоростью. Секвенирование генома – это образцовый пример сбора биологических данных, и оно быстро дешевеет. В 2001 году, сразу после завершения проекта «Геном человека», секвенирование генома человека стоило около 100 000 000 долларов. К 2008 году цена упала в сто раз до 1 000 000 долларов, а в 2019 году расшифровка последовательности всего генома стоила менее 1000 долларов. Секвенирование генома и связанные с ним методы известны как геномика. Эти методы называются объективными, потому что вам не нужно заранее определять, что искать. Вместо секвенирования одного гена, который, как считается, участвует в процессе, или измерения уровня конкретного белка, как делали бы в прошлом, мы можем посмотреть на весь геном (с помощью геномики) или все белки в данной популяции клеток (науки, известной как протеомика) и т. д. Это открывает гораздо большие возможности для поиска неожиданного и для того, чтобы увидеть, что клетки и организмы ведут себя как взаимосвязанные биологические системы.
