Наконец, есть варианты, которые исходят от идеи имитировать перепрограммирование. Тот факт, что первой частью перепрограммирования, по-видимому, является обращение вспять возрастных эпигенетических изменений, добавляет веса идее о том, что эпигенетика служит причинным механизмом, стоящим за процессом старения, а не просто циферблатом часов, показывающим наш точный возраст. Если это так, то, возможно, нам лучше держаться подальше от «черной магии» факторов Яманаки и сосредоточиться на перепрограммировании эпигенетики напрямую. В настоящее время есть модифицированные версии CRISPR, которые могут изменять эпигенетические метки в нескольких местах ДНК одновременно, и ученые работают над технологиями редактирования сотен или даже тысяч отрезков.
До 8 неделиразвития любые травмы эмбриона заживают полностью. После этого тоже заживают, но не до конца, оставляя шрамы.
Это означало бы, что мы могли бы подумать о точных подходах к воспроизведению того, что делает ОKSM грубой силой. Тем не менее подход с использованием «черной магии» сохраняет определенную привлекательность. Если мы позволим собственным инструментам природы восстановить эпигенетический порядок в наших клетках, то сможем избежать неприятностей – хлопотного процесса определения того, что именно нужно изменить, чтобы сделать это самостоятельно.
Еще предстоит выяснить, как именно мы придем к пониманию различных видов эпигенетических и других изменений, происходящих в ходе широкого процесса индуцированной плюрипотентности и трансдифференцировки. Несомненно, впереди нас ждут годы упорной научной работы, прежде чем мы полностью поймем детали. Но то, как легко, кажется, было наткнуться на эти явления почти случайно, дает мне надежду на возможность увидеть реальные методы лечения через годы или десятилетия, а не столетия. Яманака не искал источник клеточной молодости, когда обнаружил четыре фактора, названные его именем, и создал первые в мире иПСК: он хотел найти что-то, что возродило бы их способность дифференцироваться во что угодно. Нам повезло, что его факторы OKSM, похоже, делают и то и другое. Но до этого открытия по счастливой случайности было бы очень трудно убедить скептически настроенного ученого в том, что мы можем повернуть клеточные часы вспять, активировав всего несколько генов. Тот факт, что метод работает, вдохновляет на поиски генов или лекарств, специально предназначенных для того, чтобы они могли повернуть вспять эпигенетические часы, оживить митохондрии, удлинить теломеры и т. д.
Методы лечения, основанные на тщательном использовании этих перепрограммирующих факторов, или умные лекарства, или другие варианты лечения, способные имитировать их эффекты, могут быть не просто делом далекого будущего. Они могут появиться даже раньше, чем некоторые из более простых методов, рассмотренных в предыдущих главах, отчасти из-за внезапного интенсивного интереса к терапевтическому перепрограммированию благодаря этим многообещающим ранним результатам. Использование временного перепрограммирования для обращения вспять часов старения – одна из самых захватывающих идей в биогеронтологии: поначалу это кажется абсолютно безумным, но пока что есть основания полагать, что это может сработать.
Перепрограммирование биологии и лечение старения
Старение – феноменально сложный процесс. Тем не менее, как мы видели в предыдущих главах, у нас есть хорошие идеи относительно того, как мы могли бы относиться к этому. Все эти идеи как минимум сработали в лаборатории, и большинство из них не просто спекулятивные методы лечения, основанные на теории или экспериментах на клетках в пробирке.
Если бы мы могли заставить несколько, большинство или даже все эти методы лечения работать как профилактические средства для людей, это стало бы огромным достижением. Весьма вероятно, что это значительно улучшит здоровье в пожилом возрасте и, несомненно, внесет огромный вклад в понимание того, какие факторы сильнее всего влияют на старение и как эти различные явления взаимодействуют. Однако, каким бы впечатляющим все это ни было, я не думаю, что такой подход сам по себе излечит старение.
Как вы уже заметили, читая эту книгу, многие изменения, вызванные старением, связаны между собой. Стареющие клетки имеют широкий спектр эффектов благодаря провоспалительному SASP, влиянию на сигнальные пути, иммунную систему и риск развития рака. И все это вызвано факторами, с которыми мы встречались в других местах, – короткими теломерами, повреждениями ДНК и мутациями, – непосредственное лечение которых мы также могли бы себе представить. Стволовые клетки появляются на этих страницах постоянно: как лечение, как то, что мы могли бы использовать их сигналы для улучшения функций организма в старости и, как раз сейчас, как вдохновение для клеточного перепрограммирования. Хроническое воспаление – это одновременно причина и следствие клеточного и иммунного старения и так далее. Отличительными признаками старения являются названия ключевых развязок в биологической сети, больше напоминающей карту лондонского метро, чем маркированный список. И потребуется некоторая работа, чтобы установить точный маршрут каждой линии метро и понять, где находится каждая станция.
Чтобы по-настоящему излечить старение, мы должны использовать более целостный подход системной биологии. Нужно понять, что клетки и тела состоят не из набора изолированных явлений, каждое из которых можно исправить по отдельности, а из сложной системы компонентов, взаимодействующих в запутанных сетях друг с другом и даже с самими собой.
Терапевтические идеи, которые мы обсуждали, затрагивают отдельные признаки процесса старения, устраняя один вид клеток или возвращая нечто, что меняется с возрастом, на более молодой уровень. Даже если они полезны в целом, эти методы лечения, скорее всего, будут иметь побочные эффекты на другие аспекты нашей биологии. Возможно, сенолитические препараты заставят нас жить дольше, но попытки первого поколения нацелиться на них будут несколько чрезмерно усердными в удалении клеток и в итоге могут привести к истощению стволовых клеток. Мы могли бы компенсировать это, добавив больше стволовых клеток или используя теломеразу, измененные сигналы или эпигенетическое перепрограммирование, чтобы побудить существующие клетки делиться еще несколько раз, что может привести к нарушению работы митохондрий или почечным или мозговым нарушениям. У всех методов лечения есть непредвиденные последствия, и врачи это прекрасно понимают.
Нам придется научиться перепрограммировать человеческую биологию. Начиная понимать, как взаимодействуют ее различные компоненты, мы постепенно находим более разумные способы вмешательства. Наша биология включает в себя взаимодействие молекул в отдельных клетках, внутри и между целыми популяциями клеток, с внеклеточным матриксом, на котором они находятся, с иммунной системой, мозгом, генами, окружающей средой и так далее. Корректировка одной части этой системы вызовет нарушения в других. Мы должны убедиться, что вмешательства стабилизируют систему в целом: нельзя просто сосредоточиться на успехе, измеряемом по сравнению с тем, на что они непосредственно были нацелены.
Другая причина, по которой мы должны рассматривать человеческую биологию таким целостным образом, заключается в том, что люди совершенно разные. Мыши в лаборатории часто генетически идентичны и выращиваются в одной и той же среде, из-за чего у двух любых подобных животных будет гораздо более схожий профиль возрастных изменений, чем у двух любых людей. Нам понадобятся более продвинутые способы, чтобы понять, предрасположили ли вас генетика, образ жизни, окружающая среда или просто неудача к, скажем, митохондриальным мутациям в легких, оставляя вас с уровнем модифицированного сахаром коллагена в артериях ниже среднего. И, чтобы затем прописать какие-либо методы лечения, которые мы разрабатываем в соответствии с вашим личным спектром возрастных изменений, с тем, как вы будете реагировать на лечение и будете ли особенно восприимчивы к любому конкретному побочному эффекту.
