и профилактике заболеваний США. Около 22 % американцев в возрасте от 40 до 79 лет сообщили об приеме 5 или более отпускаемых по рецепту лекарств за последний месяц. Согласно NCHS, люди в возрасте от 60 до 79 лет более чем в два раза чаще использовали лекарства, чем предыдущая возрастная группа. В среднем 750 пожилых людей в США госпитализируют каждый день из-за неблагоприятных побочных явлений с лекарствами. На лекарства приходится примерно 10 % всех случаев острого гепатита.
Во Франции по официальной статистике каждая 10-я госпитализация связана с побочными действиями лекарств (но не только связанных с печенью).
Если посмотреть цифры токсичного воздействия лекарств именно на печень, то они колеблются от 1 на 100 000 до 1 на 10 000 в зависимости от препарата. Средняя цифра по миру токсичного лекарственного поражения печени – 14–19 случаев на 100 000 принимающих препараты людей. Из них 30 % случаев протекает достаточно тяжело – с желтухой и проч.
Именно выявленное токсичное воздействие на печень является основной причиной отзыва новых лекарств с рынка. Дело в том, что во время клинических испытаний новое лекарство получают примерно 3 000 пациентов. Соответственно, если лекарство вызывает поражение печени с частотой 1 на 10 000, то клинические испытания вполне могут и не выявить подобные осложнения. И уже потом, когда лекарство попадает в широкую продажу, приходится корректировать ситуацию.
Множество факторов влияют на возможность и степень повреждения печени лекарствами.
И первое и основное тут – генетика.
Вообще удивительный факт: разница в концентрации в плазме крови одного и того же препарата у людей одного пола возраста и веса может быть в 1 000 раз!!! Большинство субстанций метаболизируются через так называемые цитохромы P450s (CYPs) – семейство оксидативных ферментов, активность которых может существенно отличаться у разных людей в зависимости от генетики.
В кардиологии широко используется лекарство Клопидогрель (Плавикс). Его дают до и после установки стентов в сосуды сердца, и как альтернативу аспирину. Но у 0,3 % пациентов Клопидогрель может вызвать смертельно опасное кровотечение. Именно из-за генетической особенности работы цитохромных ферментов. В моей личной практике был трагический случай, когда направил хорошего знакомого на стентирование коронарных сосудов, и он на второй день получил смертельное кровоизлияние в мозг. Сегодня разработаны и ждут внедрения в клиническую практику тесты, определяющие такую опасную сверхчувствительность к Клопидогрелю (Плавиксу).
Генетически обусловленных вариантов цитохромных оксидативных ферментов множество десятков; к сожалению, в рутинной клинической практике они не учитываются – просто нет доступных достоверных тестов.
Допустим, у вас снижена активность одной из систем этих ферментов по сравнению с вашим ровесником.
И вам, и ему дают кодеин – обезболивающее и противокашлевое средство. Это «пролекарство», кодеин не активен сам по себе. Только при прохождении через печень по определенной цепочке цитохромов он превращается в активное вещество – морфин (да-да, а вы как думали?), и вот на вашего ровесника кодеин подействует, а на вас – нет: снижена скорость превращения в активную составляющую. Но вот и ему, и вам выписали антидепрессант нортриптилин. Это, наоборот, активное лекарство, и цитохромные ферменты печени его дезактивируют. И теперь у вас может быть передозировка, а на вашего ровесника это лекарство может не подействовать вовсе!
Очень важно, какие лекарства и БАДы вы еще применяете. Если они метаболизируются по той же цепочке цитохромных ферментов, что и основное, то может произойти «затор» с изменением концентрации того или иного препарата до опасного уровня.
Именно поэтому мы говорим, что лекарства и алкоголь несовместимы. Алкоголь метаболизируется по тем же ферментным цепочкам, что и большинство лекарств. Да что там алкоголь – один из компонентов табачного дыма также может значимо влиять на активность цитохромов!
Активность (или неактивность) очень многих лекарств зависит он особенностей генетики человека или групп людей. Расовые и национальные различия, группы крови – это все суть генетические варианты. Например, лекарство для выведения мочевой кислоты при подагре – аллопуринол – может быть опасно для азиатов (тайцев, корейцев). То же относится к противосудорожному препарату карбамазепину, противовирусному ацикловиру и многим, многим другим.
Кстати, в этом списке крайне популярное кроверазжижающее средство варфарин. Сейчас собираются тестировать кандидатов на постоянный прием этого лекарства, чтобы выявить тех, кто особо к нему чувствителен и кому лечение надо назначать в сниженных изначально дозах.
Факторами риска для более высокой вероятности токсичного воздействия на печень являются пол и возраст. Дети и женщины подвержены большему риску.
В специальном списке особо опасных для печени лекарств около 1000 препаратов и 60 наименований препаратов из трав.
Первые место по миру занимает популярнейшее жаропонижающее ПАРАЦЕТАМОЛ, второе – не менее популярный антибиотик АМОКСИКЛАВ (АУГМЕНТИН). (Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005 Aug. 129 (2):512-21)
Вообще, антибиотики и противосудорожные препараты вызывают вместе более 60 % всех лекарственных токсичных поражений печени. Про парацетамол у нас разговор еще впереди, пока давайте рассмотрим клинические варианты повреждения печени лекарствами. Лекарства и БАДы могут вызывать как острое, так и хроническое поражение печени.
Острый гепатит с резким повышением печеночных ферментов желтухой и температурой, острая печеночная недостаточность, застой желчи, вялотекущее воспаление – спектр болезненных состояний печени при токсическом лекарственном поражении весьма обширен.
Мы уже подробно разбирали неалкогольный и алкогольный стеатогепатоз как предшественников развития цирроза печени.
Так вот, накопление жира в клетках печени – стеатогепатоз – возможен и под воздействием лекарств. Это большие дозы аспирина, антибиотика тетрациклина, антиаритмического амиодарона (Кордарон).
Существует также несколько препаратов, которые могут проявиться клинически, серологически и гистологически как аутоиммунный гепатит. Это представляет собой диагностическую проблему. Наиболее распространенные препараты, связанные с этой презентацией, включают клометацин, инфликсимаб, метилдопу, миноциклин и нитрофурантоин.
Очень часто лекарственное поражение печени может поначалу протекать вообще бессимптомно. И проявляться только повышением ферментов печени. Про интерпретацию повышенных ферментов печени будет отдельная глава, сейчас же подробнее поговорим о парацетамоле (ацетаминофен) и других конкретных препаратах.
Парацетамол
Самое популярное жаропонижающее и обезболивающее средство в мире. И САМОЕ БЕЗОПАСНОЕ!!! Да-да, с одним уточнением: в терапевтической дозе! Максимально допустимая доза парацетамола для взрослых – 4 грамма в день. Если есть факторы риска: употребление алкоголя, сочетание с приемом других гепатотоксичных лекарств (например, Метотрексат при ревматоидном артрите), другие заболевания печени (тот же неалкогольный стеатогепатоз), то безопасная доза снижается до 3 граммов в сутки (то есть три таблетки по 1 грамму). У больных с гепатитом С максимальная доза – 2 грамма в сутки.
