сфотографировать плакат Acerta. Ротбауму это показалось дилетантством. На бейджах участников конференции они значились как сотрудники китайской биотехнологической компании BeiGene, разрабатывающей ингибитор BTK под названием занубрутиниб. Ротбаум сказал им, чтобы они проваливали.
Многие другие врачи и профессионалы отрасли заходили к нам без скрытых камер. Одним из них был Крис Шелдон. Шелдон работал в британо-шведском фармацевтическом конгломерате AstraZeneca, где занимался оценкой онкологических разработок, ведущихся в биотехнологической отрасли, и поиском потенциальных партнеров. Пообщавшись на сайте и обменявшись визитными карточками, Шелдон попросил Ротбаума продолжить их встречу, прислав более подробную презентацию по акалабрутинибу. "Я ничего вам не посылаю", - ответил ему Ротбаум.
Несмотря на неуступчивость Ротбаума, фармацевтические компании вскоре начали обращать внимание на Acerta. Крошечная компания стала невероятно активной. Ракель Изуми, работая семь дней в неделю, готовила протокол исследования за протоколом, и компания уже была на пути к запуску более двадцати клинических испытаний. Эти исследования появились в публичном реестре Национального института здоровья и привлекли внимание некоторых исследователей в области фармацевтики. Им стало интересно, что происходит в этой малоизвестной компании с официальной штаб-квартирой в Нидерландах.
Помимо испытаний фазы 3 для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, проводились исследования препарата для лечения всех видов рака - от рака крови, такого как мантийноклеточная лимфома и макроглобулинемия Вальденстрема, до солидных опухолей, таких как рак яичников, головы и шеи, мочевого пузыря. В случае солидных опухолей у Ротбаума была идея объединить ингибитор BTK с препаратом Keytruda (пембролизумаб), блокбастером компании Merck, который был создан в том же голландском здании, что и акалабрутиниб. Проводились испытания ревматоидного артрита, и Изуми даже написал протокол для испытания акалабрутиниба у пациентов с глиобластомой - раком мозга, ставшим причиной смерти Демиана Даггана. Мария Фардис, Джесси Макгрейви и Изуми также отправились в Уайт-Оук, штат Мэриленд, и продали FDA протокол клинических исследований, которые, по их мнению, должны были привести к одобрению препарата для лечения ХЛЛ.
Ротбаум был во всеоружии. Он финансировал все эти мероприятия и продолжал направлять свои ресурсы на достижение успеха. Ротбаум не оставил без внимания ни одного клинического случая. В 2015 году компания планировала потратить 180 млн долл. Расходы Acerta стали настолько стремительными, что весной 2015 года у компании практически закончились деньги. В какой-то момент Дэйв Джонсон позвонил Ротбауму и сообщил, что денег в казне компании осталось всего на шесть недель. Ротбаум пришел в ярость от того, что не смог точно составить бюджет. За несколько недель до этого ему говорили, что у Acerta достаточно денег, чтобы дожить до конца года. Теперь же компания была практически банкротом. Ротбаум был вынужден ускорить следующий этап привлечения средств Acerta - раунд серии B, запланированный на конец лета. Менее чем за три недели Ротбаум справился с этой задачей, и Acerta привлекла 375 млн. долл.
Среди инвесторов, помимо первоначальной инвестиционной группы Acerta, были такие новые лица, как Джон Полсон, миллиардер из нью-йоркского хедж-фонда; корпоративная инвестиция от Amgen; несколько инвестиционных фондов, например, управляемый Бехзадом Агазаде из VenBio. Таким образом, общий объем привлеченных средств Acerta с момента основания составил 500 млн. долл. Ротбаум остался крупнейшим инвестором и акционером, вложив в Acerta 80 млн. долл. своих собственных средств, что составляет треть его чистой стоимости.
Одна из крупных потребностей в финансировании касалась первоначального испытания акалабрутиниба при ХЛЛ. Джон Берд и другие участвующие в исследовании врачи набирали огромное количество пациентов. В марте 2015 г. исследование было расширено и теперь включает 440 пациентов, в том числе тех, кто ранее не получал лечения и принимал акалабрутиниб в качестве препарата первой линии. В новой части исследования пациенты получали не одну, а две дозы акалабрутиниба в день. Это получило название "b.i.d." - аббревиатура от латинского "bis in die", что означает "два раза в день".
Именно Ротбаум настаивал на применении дозировки два раза в день. Он считал, что двухразовое применение препарата позволит еще больше подавить BTK, что потенциально выгодно отличает акалабрутиниб от его основного конкурента, препарата Imbruvica. Бирд, главный исследователь испытания, считал, что Ротбаум поступил разумно, решив оказать большее давление на BTK, и согласился с тем, что короткий период полураспада и селективность препарата позволяют это сделать. Эта теория не могла быть проверена в доклиническом исследовании. Но Берд согласился с предположением, что более длительное отключение мишени может привести к улучшению результатов. Джонсон опасается, что пациенты могут забыть принимать таблетки дважды в день, но он готов попробовать.
Учитывая, что у пациентов с ХЛЛ, принимавших акалабрутиниб, наблюдалась очень высокая частота ответных реакций, первые данные выглядели чрезвычайно многообещающе. Кроме того, для врачей-ученых, таких как Берд, стало очевидным, что пациенты переносят акалабрутиниб лучше, чем Имбрувику. Пациенты не испытывали проблемных сердечно-сосудистых побочных эффектов (таких как фибрилляция предсердий), которые в ограниченном виде ассоциировались с препаратом Imbruvica, и стали называть акалабрутиниб "сахарной таблеткой".
Не все так хорошо оценивали успехи акалабрутиниба. Руководители компаний J&J и AbbVie опасались выставлять акалабрутиниб в испытаниях "лоб в лоб" с препаратом Imbruvica - своим финансово прибыльным блокбастером. Американские специализированные аптечные компании, которые часто предоставляют препараты для клинических испытаний, отказались продавать капсулы Imbruvica компании Acerta, и некоторые подозревали, что это было результатом влияния AbbVie и J&J.
Сначала Джонсон позвонил Питеру Лебовицу из J&J, и у них состоялся хороший разговор о поставках препарата Imbruvica. Но каждый раз, когда Acerta запрашивала капсулы Imbruvica непосредственно у AbbVie и J&J, крупные компании всегда требовали дополнительную информацию о том, как было организовано клиническое исследование Acerta. В один прекрасный момент фармацевтические компании потребовали предоставить им неотредактированную версию протокола испытания "голова к голове". Acerta отказалась, сославшись на то, что предоставление такой служебной информации не является обычной практикой.
Наконец, Johnson в июле 2015 г. написал письмо в подразделение J&J - Janssen и AbbVie - Pharmacyclics. Изуми составил большую часть формулировок письма, в котором обвинил компании в отклонении "от общепринятой и совместной практики фармацевтической отрасли по поставке одобренного препарата для клинических исследований и фактическом отказе в доступе к препарату Imbruvica".
Компании J&J и AbbVie направили ответное письмо по адресу , в котором отрицали, что отказали Acerta в доступе к препарату Imbruvica, но продолжали настаивать на ознакомлении с полным протоколом и требовали от Acerta внести в него изменения, прежде чем поставлять Acerta свой препарат. "Pharmacyclics и Janssen готовы предоставить ибрутиниб по цене, соответствующей ценам сторон, для проведения клинических исследований, которые отвечают нашим требованиям по улучшению качества лечения пациентов, научной строгости и безопасности пациентов", - написали два руководителя, представляющие обе компании.
В
