Птолемей Первый сразу же взял во внешней политике курс на независимость Египта от других эллинистических государств, в особенности Сирии. Филэллинская политика Птолемея Первого была продолжена его преемниками – Птолемеем Вторым Филадельфом (285–246 гг.) и Птолемеем Третьим Эвергетом (246–221 гг.). Птолемеи выступали за «свободу греков», поддерживая в Греции враждебные македонянам государства. Греческие святилища наполняются дарами Птолемеев. Гекатей Абдерский в написанной в это время истории изображает Египет в качестве удивительно близкой духовно грекам страны. Птолемей Второй в 278 г. женится на собственной сестре Арсиное, введя, таким образом, обычай кровнородственных браков среди членов династии. После смерти (270 г.) Арсиноя почитается как божество-защитник Фаюма. Александрия становится местом собрания греческих поэтов, Феокрит воспевает брак Птолемея и Арсинои, сравнивая их с Зевсом и Герой. Не были забыты и египетские культы, в 236 г. при Птолемее Третьем начинается строительство храма Хора в Эдфу. А по заказу Птолемея Второго на греческий язык была переведена еврейская Библия (скорее всего, вначале лишь Тора), создается т. н. Септуагинта (перевод семидесяти).
Внешняя политика ознаменовалась тремя войнами с Селевкидами (около 275–271, 259–253, 246–241 гг.). После битвы при Косе (до 261 или до 255 г.) Антигон Гонат отобрал у Птолемеев Киклады. Птолемеям удалось создать централизованное бюрократическое государство, во главе которого стоял диойкет, сравнимый с великим везиром фараона. Его резиденция и «министерства» находились в Александрии. Номами управляли стратеги, в распоряжении которых были военные поселенцы (клерухи), «полиция» и судьи. Высшие посты находились в руках греков и македонян, впрочем, и представители старой знати могли претендовать на высшие должности. Чужеземцы, в том числе евреи, могли служить чиновниками и солдатами. Царю принадлежала монополия взимания налогов, в горнорудном деле, в экспорте и т. д. Деметрий Фалеронский создал свод законов. Часть городов Сирии и Палестины сохраняла полную автономию, в другой стояли гарнизоны. В пограничных районов власть находилась в руках местных племенных вождей, например Тобиадов у аммонитян. На Кипре были устранены старые цари, города Кипра считались союзниками, но на острове находились египетские войска и стратег. При Птолемее Третьем Египет вновь захватил Киренаику, под его властью находились Кипр, Сирия-Палестина и побережья Аикии и Карии. Процветала внешняя торговля с Грецией, Причерноморьем и Западным Средиземноморьем.
Со времен Птолемея Четвертого Филопатора (221–205 гг.) начинается упадок царства Птолемеев, часто спасаемого лишь римской интервенцией. Птолемей Четвертый был слабым правителем, но хорошим строителем, он построил Серапейон и Сему с гробницами царей. Он реорганизовал царский культ, приказав поклоняться Птолемею Первому и Беренике, сам же он был почитателем Диониса. В его правление происходят волнения в Верхнем Египте в связи с резким ростом цен. Птолемею Четвертому традиция (3 книга Маккавеев) приписывает гонение на евреев, скорее всего, произошедшее при одном из позднейших Птолемеев. В египетской армии впервые начинают применяться слоны. В это время Антиох Третий и Филипп Пятый объединяются в войне против Египта. В 201 г. Антиох захватывает Газу и одерживает победу при Панейоне (Баниас) в Северной Палестине. Регенты правящего малолетнего Птолемея Пятого Эпифана (204–180 гг.) хлопочут о мире. В 199 г. капитулирует Сидон, Палестина достается Антиоху. Птолемей Пятый в 196 г. женится на дочери Антиоха Клеопатре, и Египет становится чем-то в роде селевкидского протектората. Несмотря на поддержку Птолемеев римлянами, Сирия и Палестина остаются в руках Селевкидов. В честь Птолемея Пятого в 196 г. был вырезан знаменитый декрет на Розеттском камне (иероглификой, демотикой и по-гречески), который был через 2000 лет дешифрован Шампольйоном, что послужило началом дешифровки египетского письма. В 184–183 гг. было подавлено еще одно восстание, и единство страны было сохранено.
Птолемей Пятый умер в 180 г., и до 176 г. страной управляла его жена Клеопатра, дочь Антиоха Третьего, после смерти Клеопатры молодой царь Птолемей Шестой Филометор (180–145 гг.) попадает под влияние враждебной Селевкидам партии. Регенты Эвлай и Леней не были греками, Леней был сирийцем, возможно, что они были беженцами из царства Селевкидов. Потеря малоазийских городов лишила Египет источников пополнения войска, в казне чувствовался недостаток денег. При малолетних Птолемее Шестом и его сестре Клеопатре Второй было отправлено войско в Палестину, разгромленное Антиохом Четвертым, более того, Антиох вторгся на территорию Египта, дойдя до Мемфиса. В 169 г. он возвращается в Сирию, оставив в Мемфисе под охраной Птолемея Шестого. Однако сбежавший Птолемей поднял восстание, и Антиох вновь появился в Египте, разбив лагерь под Александрией. Римский сенат в это время выступил в поддержку Египта, пригрозив Антиоху войной, и ему пришлось уйти из Кипра и Египта, сохранив за собой Сирию и Палестину. Дочь Птолемея Шестого, Клеопатра Tea, вышла замуж за царя Сирии Деметрия Первого. Птолемей вмешался в борьбу сына Деметрия с Александром Баласом, оккупировав при этом Сирию, но в сражении был смертельно ранен, в возрасте около 45 лет. Его сын Птолемей Седьмой правил совсем недолго в 145 г. Зато его младший брат Птолемей Восьмой Фискон, признанный как Эвергет Второй (170–116 гг. или 113 г.), причинил Птолемею Шестому немало неудобств. В 154 г. Эвергет совершил поездку в Рим, пытаясь составить заговор против Птолемея Шестого, в своем завещании он предусматривает в случае бездетности передачу царства римлянам. В 163 г. Филометор произвел амнистию (филантропа), позже ставшую регулярной. Усиливается смешение национальностей, эллинизация и египтизация одновременно. В это время в Леонтополисе, где находилась еврейская военная колония, появляется иудейский храм, основанный между 170 и 160 гг. первосвященником Онией Четвертым и просуществовавший до 73–74 гг. н. э.
Птолемей Восьмой, придя к власти, вначале женился на вдове брата Клеопатре Второй, затем развелся с ней, женившись на ее дочери Клеопатре Третьей. Он был писателем и оставил мемуары, развивалась при нем и торговля с Востоком и Западом. После конфликта с Клеопатрой Второй в 131 г. он пребывал два года на Кипре, затем 10 лет Египет был разделен между братом и сестрой. В 118 г. Птолемей и Клеопатра примирились, о чем свидетельствует общий декрет об амнистии. В 142 г. был освящен храм Хора в Эдфу, однако строительные работы продолжались до времени Птолемея Двенадцато до Авлета. В 131–130 гг. в Фиванской области правил Харсиесе, последний «фараон» Египта из числа коренного населения.
Птолемей Восьмой оставил страну старшему сыну Птолемею Девятому Сотеру (116 г. или 115—80 гг.), с которым соперничал другой сын Птолемей Десятый Александр (110—88 гг.). Кирена была выделена третьему (незаконнорожденному) сыну Птолемея Восьмого Птолемею Апиону, после его смерти в 96 г. Кирена становится провинцией Рима. Кипр стал местом ссылки изгнанных царей и фактически отделился от Египта. В области Фив в 88–85 гг. произошло восстание, жестоко подавленное Птолемеем Девятым.
После смерти Сотера Кипр под властью его младшего сына Птолемея стал фактически независимым, а в 58 г. перешел под власть римлян. В самом Египте правил старший сын Сотера Птолемей Двенадцатый Авлет (80–51 гг.), а Птолемей Одиннадцатый Александр проправил лишь 19 дней в 80 г. Птолемей Двенадцатый закончил строительство храма Хора в Эдфу и начал постройку храма Хатхор в Деи дере.
