Ознакомительная версия. Доступно 21 страниц из 103
производимый SHANK2. «Эта мутация обнаружилась непосредственно в одной из наиболее активных частей SHANK2, прямо в критически важной для функционирования гена области», – говорит Макдонах. В этом смысле данная мутация SHANK2 указывала путь к новому пониманию болезни: возможно, это молекулярный сбой, который может присутствовать не только у членов одной семьи. В процессе такого сбоя может формироваться шизофрения. «Безусловно, строго научные доказательства того, что болезнь вызывает именно эта мутация, отсутствуют. Но она очень показательна с точки зрения механизма шизофрении», – говорит Макдонах.
Похожие редкие генетические варианты изменили представления ученых о других заболеваниях. Так, исследователи болезни Паркинсона обнаружили в одной итальянской семье генетическую мутацию альфа-синуклеина, открывающую путь к созданию принципиально новых лекарственных препаратов. Наверное, самым замечательным примером является разработка статинов – препаратов, снижающих уровень холестерина в крови у людей с повышенным риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Ученые уже давно понимали, что высокий уровень холестерина способствует болезням сердца, но какой-либо прогресс в теме понижения его содержания в крови отсутствовал до тех пор, пока двое научных сотрудников медицинского центра Техасского университета в Далласе не обнаружили семьи с необычными мутациями, снижающими способность организма выводить из крови холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). У большинства людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, такие мутации отсутствовали. Но это было неважно – исследования мутаций показали, каким образом можно снижать уровень холестерина в крови практически у кого угодно, а не только у представителей изучавшихся семей. Лекарства, разработанные для решения конкретной проблемы повышенного уровня холестерина ЛПНП, коренным образом изменили подходы к лечению сердечно сосудистых заболеваний.
Возможно, именно в этом и состоял поистине чудодейственный результат проекта «Геном человека»: он дал не столько возможность случайно обнаружить бесспорно виновный ген, которого, возможно, и не существует, сколько способность понять, каким образом формируется шизофрения в головном мозге человека. Одним примером этого является SHANK2, другим – то, как работа Роберта Фридмена с геном CHRNA7 прояснила представление о проблемах с обработкой информации. Как раз, когда ДеЛизи и Макдонах занимались своим исследованием, была опубликована получившая широкую известность работа коллектива ученых из Кембриджского института Броуда. Они выявили мутацию гена C4A, более распространенную, чем мутация SHANK2, но, тем не менее, слишком редкую для целевого фармакологического воздействия. Судя по всему, эта мутация играла определенную роль в чрезмерном сокращении синапсов нейронной сети головного мозга, и ученые предположили, что в подростковом возрасте больные шизофренией лишаются части синапсов, которые пригодились бы им на более поздних этапах жизни. Хотя неясно, присутствовала ли такая мутация гена С4А у Гэлвинов, эти исследования сыграли определенную роль в формировании такого взгляда на развитие шизофрении, одними из первых передав образцы ДНК в массив данных Института Брода.
Исследование ДеЛизи и Макдонаха было опубликовано в журнале Molecular Psychiatry в конце 2016 года. Утверждать со всей определенностью, что причиной шизофрении Гэлвинов стал именно этот вариант гена SHANK2, невозможно. Однако такой вывод был бы закономерен исходя из того, что увидели ДеЛизи и Макдонах. Спустя тридцать лет после первой встречи с Гэлвинами в гостиной их дома на улице Хидден-Вэлли ДеЛизи вплотную приблизилась к ответу на мучивший эту семью вопрос «почему?».
Ответ сопровождался рядом сюрпризов. Первый из них касался связи трех различных генов SHANK (SHANK1, SHANK2 и SHANK3) не только с шизофренией, но и с другими психическими заболеваниями. До этого некоторые ученые проводили отдельные исследования связей каждого из генов SHANK с аутизмом и прочими нарушениями деятельности мозга. Теперь вся совокупность исследований указывала на существование определенного спектра некоторых видов психических заболеваний, связанных с мутациями генов SHANK: у одних это может быть аутизм, у других биполярное расстройство, а у третьих шизофрения.
Такое представление о спектре заболеваний выглядело прямо относящимся к семье Гэлвин. Питер постоянно перемещался между диагнозами «шизофрения» и «биполярное расстройство». Примерно то же происходило и с Дональдом: на первых порах врачи поставили ему диагноз «мания» и прописали литий, и лишь затем перевели его на обычный ассортимент нейролептиков. По набору симптомов Джо отличался от Джима, а Джим, в свою очередь, от Мэттью. Брайан же совершенно стоял особняком. При этом у всех семерых братьев, в том числе и здоровых, которые предоставили ДеЛизи образцы ДНК, присутствовала одна и та же мутация гена, явно заметная и при других психических заболеваниях.
«Линн была права», – говорит Макдонах. Изучение семей с множественными случаями психического заболевания стало, по большому счету, изучением общей генетической проблемы, которая проявляется по-разному в зависимости от личных особенностей каждого человека. «Очень похоже, что в таких мультиплексных семьях одни и те же генетические детерминанты могут вызывать различные заболевания», – уточняет ученый.
Возможно, что находки, подобные мутации в семье Гэлвин, смогут открыть путь к совершенно новым представлениям о психических заболеваниях. И это произойдет скорее раньше, чем позже, – а кое-где уже происходит. В 2010 году тогдашний директор Национального института психиатрии Томас Инсел призвал научное сообщество дать новое определение шизофрении и считать ее «набором нарушений нейроонтогенеза», а не отдельным заболеванием. Конец единого диагноза «шизофрения» означал бы и начало исчезновения предрассудков, окутывающих это заболевание. А что, если шизофрения вообще не болезнь, а симптом?
«Обычно я использую такую метафору. Давным-давно врачи считали, что лихорадка – это отдельная болезнь, – говорит австралийский эпидемиолог Джон Макграт из научно-исследовательского центра психиатрии в Квинсленде. – Потом они разделили ее на несколько видов лихорадочных состояний. А затем сообразили, что она всего лишь неспецифическая реакция на различные заболевания. Психоз – это просто то, что вытворяет мозг, когда в нем есть некоторые неполадки».
Второй сюрприз касался Мими. Много лет Мими утверждала, что семейное заболевание пришло со стороны Дона. В ее понимании, об этом свидетельствовали его неоднократные депрессии, и оснований не соглашаться с ней не было ни у кого из тех, кто исследовал эту семью. «Мы искали что-то, что передалось от отца», – говорит Макдонах.
Однако мутация гена SHANK2 возникла по материнской линии. Это означало, что носителем мутации, ответственной за семейную болезнь, была Мими. В другом исследовании связи между SHANK2 и шизофренией, опубликованном почти одновременно с работой Макдонаха и ДеЛизи, упоминались случаи передачи мутаций от здоровых матерей к сыновьям, впоследствии заболевавшим шизофренией. Здоровыми носителями могут быть и отцы: наличие гена SHANK2 не обусловлено полом, он располагается не на хромосомах X и Y, определяющих половую принадлежность, а на одиннадцатой хромосоме.
Почему серьезное психическое заболевание развилось у шестерых из десятерых мальчиков и не затронуло ни одну из девочек? Возможно, это стало чистой случайностью – удачный жребий выпал обеим сестрам и четырем из десяти братьев. В своей работе ДеЛизи и ее коллеги предположили, что проблемный ген SHANK2 семьи Гэлвин
Ознакомительная версия. Доступно 21 страниц из 103
