Государственные доходы за последние два столетия мамлюкского господства сократились более чем в два с половиной раза. Особенно сильно пострадала Сирия, ибо в дополнение ко всем испытаниям экономического порядка она оказалась полем боя между мамлюками, франками и монголами, а в XV веке была опустошена Тимуром.
По мере того как мамлюки утрачивали элементы традиционной дисциплины и выходили из повиновения султанской власти, падала их боеспособность. Когда-то мамлюкский воин был хорошо тренированным наездником, делавшим карьеру в соответствии со своим боевым опытом и заслугами перед султанатом. Возможность продвижения по службе была для него важным стимулом для проявления мужества и стойкости на поле боя. К середине XV века положение изменилось: мамлюки стали пренебрегать традиционными военными и физическими упражнениями. За ненадобностью, вероятно, был разрушен ипподром. Военному обучению мамлюкские главари стали предпочитать праздную жизнь в роскошных дворцах с пирами и различными увеселениями.
Тем временем в конце XIV века на историческую сцену выступили турки-османы. Начальный период их истории окутан легендами. Род их, по-видимому, происходил из огузского племени кайы и в прошлом стоял во главе большой группы кочевников в Малой Азии. Таким образом, османы представляли собой часть волны туркменов, пришедших с востока и оттеснивших византийцев. Османы находились в союзных отношениях с сельджукскими султанами Рума; вторжение монголов и упадок сельджукского государства вынудили их переместиться в северо-западную часть Анатолии, откуда они вели почти непрерывную войну с византийцами. Ряды османского войска постоянно пополнялись за счет вновь прибывавших с востока туркменов. С помощью этих воинственных «газиев» (бойцов во имя ислама) османы расширили свои владения и поглотили все другие эмираты Малой Азии. В 1352 году османы переправились через Дарданеллы на Галлипольский полуостров и завоевали значительную часть Балкан. В 1394 году османский султан Баязид I (1389 – 1402) получил от халифа аль-Мутаваккила I (1362 –1406) титул султана Рума. Правда, в 1402 году его войско было разбито Тимуром под Анкарой, но в последующие десятилетия османам удалось восстановить часть своей империи в Малой Азии и овладеть многими областями Ближнего Востока. В 1453 году османский султан Мехмед II взял штурмом Константинополь и тем самым подвел черту под существованием Византийской империи.
В течение многих лет отношения между мамлюками и османами были дружественными. Первые столкновения между ними начались во второй половине XV века и носили характер пограничных инцидентов. В 1481 году османским султаном, преодолев сопротивление своего брата-соперника Джема, стал Баязид II (1481 –1512). Джем бежал в Каир и предпринял безуспешную попытку силой добиться султанского трона. Это окончательно испортило отношения мамлюков и османов, хотя ни Баязид, ни Каит-бай не решались на открытый конфликт. Каит-бай даже сделал попытку примирения, отправив в 1485 году от имени халифа грамоту, по которой Баязид назначался помощником мамлюкского султана в Анатолии и других, завоеванных им территориях. Разумеется, это пожалование безвластного аббасида не произвело на Баязида никакого впечатления, начавшиеся было переговоры между Баязидом и Каит-баем в 1491 году завершились ничем.
В 1496 году Каит-бай умер, и в последующие пять лет на престоле сменилось пять султанов. Первый из них, ан-Насир Мухаммад (1496 –1498), сделал попытку создать новое войско, способное владеть огнестрельным оружием. До этого пушки использовались в мамлюкском войске только при осаде городов, а ружьями были вооружены только пехотинцы – чернокожие мамлюки и вспомогательные отряды, в которых служили немамлюкские солдаты («авлад ан-нас»).
Мамлюки высокомерно отказывались принять на вооружение ружья и пушки, которыми уже располагало, по примеру европейских армий, османское войско. Использование во время боя огнестрельного оружия они считали делом «неблагородным». Они держались за «законное и почетное» оружие османской пехоты – копье, меч и лук и соответственно за былую тактику ведения войны. Подобная позиция мамлюкской касты объяснялась социально-психологическими причинами – употребление нового оружия, по их понятиям, уравнивало их в правах с чернокожими рабами, их собственными детьми от местных жительниц и ремесленниками-горожанами. А это уже выглядело как покушение на их неограниченную власть, что и стало одной из причин, побудивших их убить ан-Насира Мухаммада. Преемником его был избран аз-Захир Кансух (1498 –1500), но и он был вскоре смещен, а на султанский престол возведен шестидесятилетний Кансух аль-Гаури (1501 –1517), он столкнулся с теми же проблемами, что и его предшественники. Враждовавшие между собой мамлюкские клики во главе со своими неуправляемыми лидерами не желали ему подчиняться, а в казне постоянно ощущался недостаток денег. Что любопытно, насущная необходимость заставила Кансуха аль-Гаури формировать части, вооруженные огнестрельным оружием; солдат для них он рекрутировал из наемников и местных жителей, в первую очередь городских ремесленников, а военное снаряжение закупал в Европе.
Большие средства Кансух аль-Гаури расходовал на создание военного флота для защиты средиземноморского побережья Египта и Сирии от пиратских набегов и обороны Красного моря от вторжения португальцев. В 1486 году португальские корабли достигли на юге Африки мыса Доброй Надежды, а весной 1498 года Васко да Гама добрался до западного побережья Индии и высадился в Калькутте – центре индийской, персидской и арабской торговли. В дальнейшем важное значение для португальского господства в Индии имел захват торговых и стратегических пунктов – Адена у выхода из Красного моря в Индийский океан и Ормуза в Персидском заливе. Овладев этими пунктами, португальцы перерезали старый торговый путь из Индии в Александрию через Красное море и нанесли удар как по транзитной торговле Египта, так и по монополии итальянских городов на торговлю с Индией.
Португальский флот пытался воспрепятствовать плаванию мусульманских кораблей за пределами Красного моря, и побуждаемый венецианскими купцами Кансух аль-Гаури принял ответные меры. В 1505 году он направил флот под командованием Хусайна аль-Курди в Индию, а в 1508 году объединенный флот египтян и индийского княжества Гуджарат нанес поражение португальскому флоту. Впрочем, в 1509 году португальцы взяли реванш, разгромив египетский флот.
Угроза со стороны португальцев заставила османов и мамлюков на время объединить свои силы. В 1511 году Баязид II отправил мамлюкам порох и лес для постройки кораблей. В Суэцком заливе мамлюки соорудили флот, и в 1515 году новая военная экспедиция была готова к отправке. Османы приняли в ней участие, послав отряд из двух тысяч моряков под командованием Сельмана Реиса, который действовал совместно с Хусайном аль-Курди. Флот союзников дошел до Йемена, захватил Забид, но его атака на Аден окончилась неудачей. Поход оказался не слишком успешным, однако египтяне сумели создать для себя в Йемене опорный пункт, которым позднее пользовались османы, для того чтобы не пускать португальский флот в Красное море.
Сотрудничество османов и мамлюков в войне с португальцами было непродолжительным. Ситуация изменилась, когда на смену осторожному политику Баязиду II пришел его воинственный сын Селим I Грозный (1512 –1520). Еще в начале XVI века в Азербайджане курдом по происхождению и тюрком по языку Исмаилом I (1501 –1524) было основано шиитское государство Сефевидов (1501 –1786). Объявив себя очередным перевоплощением шиитских имамов, Исмаил I основал в Ардабиле особый суфийский орден «сафавия» и, сделав этот город своей базой, стал постепенно расширять свои владения. В 1508 году он сумел присоединить к ним Ирак с Багдадом и почти весь Иран. Основанное им государство сразу же оказалось во враждебных отношениях с суннитским османским султаном. Кризис разрешился, когда в 1514 году Селим I вторгся на территорию Сефевидов и нанес поражение Исмаилу I в самом Азербайджане.