Страсть Хуаны была столь всепоглощающей, что превратилась у нее в настоящую манию. По-видимому, эта неистовая любовь стала настолько досаждать Филиппу, что, по свидетельству венецианского посла, он запретил жене приближаться к супружескому ложу. Разумеется, та и слышать не хотела о подобном ущемлении ее законных прав и устраивала мужу бурные сцены. Совершенно отказаться от совместной жизни Филипп не мог, ему требовалось многочисленное потомство, поскольку Хуана, вследствие ухода из жизни своих сестер, постепенно оказалась практически единственной претенденткой на наследование испанских владений. За девять лет супружества она произвела на свет двух сыновей и четырех дочерей, но развившаяся у нее ревность превосходила все мыслимые границы. Окружение как Габсбургов, так и испанского двора стало проявлять явное беспокойство по поводу столь неуравновешенного поведения Хуаны, однако испанцы старались по возможности скрывать тот факт, что родители и брат королевы Изабеллы Католической страдали слабоумием.
В феврале 1500 года Хуана родила в Генте младенца, которому было суждено стать великим императором Карлом V. В ноябре 1501 года ей предстояло отправиться в Вальядолид, дабы принести там собранию кортесов клятву в качестве наследной принцессы. Хуана вместе с Филиппом выехали туда через Францию, где их весьма дружелюбно приняли король Людовик ХII и его супруга Анна Бретонская. Однако эта любезность и внимание монаршей пары, а также придворных дам только выводили из себя Хуану, не стеснявшуюся закатывать супругу безобразные сцены и оскорблять французских суверенов. Когда она прибыла в Испанию, королева-мать Изабелла пришла в ужас. Дочь, беременная третьим ребенком, выглядела тяжело больной. После принесения клятвы перед кортесами стало ясно, что отправлять ее обратно в Нидерланды в подобном состоянии невозможно. Филипп поспешно заявил, что не может долго устраняться от исполнения своих обязанностей правителя Нидерландов, и убыл туда в одиночестве. После его отъезда Хуана стала проявлять явные признаки безумия. Филиппу пришлось вернуться и успокоить жену, поскольку она была беременна в четвертый раз. После его отъезда покинутая жена принялась слать в Нидерланды гонца за гонцом, дабы доподлинно знать, что супруг делает и с кем видится. В марте 1503 года она родила сына Фердинанда, но вернуться в Нидерланды не могла из-за слишком беспокойного моря. Отправить ее сушей через Францию не представлялось возможным из-за скверного поведения на пути в Испанию. Мать поместила ее в замок Мота, но Хуана сумела сбежать оттуда, проявляя признаки явного безумия. Поскольку море успокоилось, помешавшуюся отправили в Нидерланды, а ее слабенького крохотного сына Фердинанда оставили в Кастилии.
Окружение Хуаны надеялось, что ее воссоединение с мужем успокоит несчастную ревнивицу. Сначала так оно и было, но вскоре супруга вновь начала донимать мужа приступами диких подозрений в неверности. Естественно, в ее отсутствие Филипп обзавелся любовницей, полной противоположностью своей мрачной супруге: сдобной фламандкой, ликом кровь с молоком, и с восхитительными льняными волосами. Узнав о разлучнице, Хуана схватила ножницы, обрезала у незадачливой соперницы волосы и изранила ее. Время от времени на помешанную находило просветление, и она изрекала вполне разумные суждения, но затем вновь уходила в свой, никому не понятный мир. Филипп был вынужден изолировать ее в одном из дворцов Брюсселя. Невзирая на свое душевное расстройство, физически Хуана была вполне крепкой, и в 1505 году родила своего пятого ребенка, дочь Марию.
С учетом такого душевного состояния дочери королева Изабелла решила исключить ее из числа наследников. По кончине Изабеллы в 1504 году регентом был назначен ее супруг Фердинанд, который не желал признавать права мужа дочери на испанскую корону. Филипп возмутился, но его неожиданно поддержали испанские гранды, которые видели в Фердинанде всего-навсего короля Арагона. Филипп вступил в борьбу за утверждение прав Хуаны на испанскую корону, а затем своего признания как короля Кастилии, поскольку болезнь жены все усиливалась.
Однако корона так и норовила ускользнуть от него, поскольку через два года после кончины супруги Изабеллы Фердинанд женился на Жермен де Фуа (1488–1536), по матери племяннице французского короля Людовика ХII и по отцу внучке короля Наварры (она также приходилась внучатой племянницей самому Фердинанду), а также сестре герцога Гастона Немурского, известного полководца. В детстве брат и сестра рано осиротели, а потому воспитывались при французском дворе под надзором королевы Анны Бретонской. Анна немало поспособствовала этому браку, который был весьма неодобрительно встречен в Испании, где покойную Изабеллу чрезвычайно почитали, и не только там. Разгневался король Англии, пресловутый многоженец Генрих VIII, супруг младшей дочери Изабеллы и Фердинанда, Катарины Арагонской. В том случае, если бы у Фердинанда и Жермен родился сын, ребенок становился бы законным наследником испанской короны.
Филиппу удалось защитить перед кортесами права Хуаны на престол. Его тесть Фердинанд отказался от регентства и убыл вместе с молодой женой в Неаполитанское королевство, которое о ту пору принадлежало Испании. Жермен родила сына, но прожил младенец недолго. Как ни старался пожилой супруг накачивать себя чудодейственным зельем из бычьих тестикул, больше детей у монаршей четы не было. Тем временем Филиппу Красивому приходилось очень тяжело. После смерти матери, королевы Изабеллы, Хуана погрузилась в глубокий траур, а мужа объявила своим врагом. Тем временем кастильцам не понравилось, что Филипп привез с собой многочисленную фламандскую свиту, и они начали исподволь создавать противодействие пришельцам. В один из жарких дней 1506 года, сыграв партию в мяч, разгоряченный Филипп выпил много ледяной воды и после пяти дней мучений скончался. Лекари так и не поняли, что же, собственно, стало причиной его смерти. Немедленно пошли слухи, что Филиппа отравили. Вину возлагали либо на жену, чья ревность превзошла уже все мыслимые границы, либо на тестя, который ловко отделался от зятя.
К полному смятению окружающих, после кончины мужа безумие Хуаны только углубилось. Она отказывалась верить в смерть Филиппа, каждый день приезжала в монастырь, где покоилось его набальзамированное тело, приказывала открыть гроб и страстно обнимала труп. Хуана верила, что муж ее заснул, обязательно должен проснуться и запрещала хоронить его. Весной она родила своего шестого ребенка, четвертую дочь Катарину, долгое время остававшуюся при ней. Ее отец Фердинанд сумел устроить так, что дочь отказалась от власти в его пользу. Хуана Безумная, как ее теперь называли, была заключена в замок Тордесильяс, где провела еще 46 лет, не обращая внимания на ужасную грязь и пренебрежительное отношение обслуги к себе.
После смерти Филиппа Красивого правительницей Нидерландов стала его сестра Маргарита, обосновавшаяся в городе Мехельн, прославившемся своими кружевами. Она очень ловко вела дела, стараясь сохранить нейтралитет Австрийских Нидерландов, развивать их торговлю и ремесла. Будучи прекрасно образованной женщиной, Маргарита щедро поощряла культуру и науки. Правительница также занималась воспитанием племянника и трех племянниц, которое сумела устроить на очень высоком уровне. Ей отдали под опеку и побочного сына ее отца, Георга, который потом уехал вместе с Карлом V в Испанию и изучал юриспруденцию в одном из старейших университетов Испании, в Алькала-де-Энарес. После завершения курса он занимал важные управленческие и дипломатические должности, причем папа Клемент одно время был склонен женить его на своей родственнице. Однако в конце концов Георг предпочел избрать путь служителя церкви.
