7.2. Эпигенетические модификации, влияющие на иммунную регуляцию микробиома
Последние данные указывают на эпигенетические эффекты, опосредованные микробными компонентами в управлении клетками иммунной системы.
Регуляторные Т-Клетки
Среди иммунных клеток есть регуляторные Т-клетки (Treg)[42], клетки-супрессоры, играющие важную роль в предотвращении аберрантной (патологической) иммунной реакции и связанных с ней аутовоспаления и аутоиммунитета, а также в саморегуляции антипатогенных иммунных реакций. Если этих клеток – Treg – достаточно в организме, то аутоиммунные болезни[43], как правило, себя не проявляют, но, если их не хватает, аутоиммунная агрессия может появляться в виде избыточной реакции иммунной системы на собственные ткани и органы.
Дифференцировка Treg происходит в тимусе и на периферии. В кишечнике Treg необходимы для подавления аберрантной активации CD4+ Т-клеток, нацеленных на комменсальные бактерии[44] (Поури и др., 1993), и их уровень значительно снижается в толстом кишечнике мышей гнотобионтов (со стерильным, не заселенным микроорганизмами кишечнике) (Геукин и др., 2011).
Было описано, что КЦЖК (короткоцепочечные жирные кислоты – бутират, пропионат, ацетат), производимые микроорганизмами, регулируют нормальное количество и функцию Treg в кишечнике и его лимфоидной ткани, тем самым влияя на приобретенные иммунные реакции кишечника (Смит и др., 2013). КЦЖК в кишечнике образуются в процессе ферментации сложных углеводов (в т. ч. клетчатки) комменсальными бактериями, например, такими, как Clostridium. В частности, 17 штаммов клостридий человеческого организма производят КЦЖК или другие метаболиты, которые приводят к увеличению количества Treg в кишечнике (Нарушима и др., 2014).
Бутират – КЦЖК, произведенный комменсальными бактериями человека и мышей, действует как ингибитор гистондезацетилазы (HDAC) (Давье, 2003), который изменяет транскрипционную доступность ДНК, упакованной в нуклеосому, приводя к рекрутированию РНК-полимеразы, тем самым облегчая транскрипцию (Тсе и др., 1998).
У мышей, получавших рацион, обогащенный бутиратом, наблюдалось повышенное количество IL-10[45]-продуцирующих Treg без каких-либо изменений в индукции Т-хелперов[46] – Th1-[47], Th2-[48] и Th17[49]-клеток (Фурусава и др., 2013). Когда CD4+ Т-клетки подвергались воздействию бутирата, промоторы 70 транскрипционных факторов были высоко ацетилированы по сравнению с контрольными образцами, что свидетельствует об изменении эпигенетического ландшафта, индуцированного бутиратом. Среди высокоацетилированных элементов был промотор гена FoxP3.
Рис. 26. Показана связь бактериальных метаболитов, в частности, полисахарида А группы бактерий Bacteroides fragilis, а также КЦЖК – бутирата, пропионата, ацетата с клетками иммунной системы – дендритными, наивными Т-клетками, которые дифференциируются в Т-хелперы – Treg. Наличие достаточного количества наивных Т-клеток необходимо для иммунной системы, чтобы постоянно реагировать на незнакомые патогены.
