Ознакомительная версия. Доступно 17 страниц из 81
фенотипа: это позволяет предположить, что секреторный фенотип также дает определенные преимущества. И действительно, оказалось, что индивиды-секреторы реже страдают от инфекций мочевыводящих путей, а также устойчивее к инфекциям, вызываемым грибками рода Candida, менингококками (Neisseria meningitidis) – бактериями, вызывающими менингит, и стрептококками. То есть перед нами – пример стабилизирующего отбора, когда в основной популяции поддерживаются одновременно мутация, дезактивирующая ген, и активная версия гена: два фенотипа, оба дающие как преимущества, так и недостатки, в зависимости от меняющейся ситуации с патогенами – возбудителями инфекционных заболеваний.
Полная утрата гена и септицемия
Наконец, упомянем случай CASP12, который, вероятно, представляет собой самый наглядный пример гена, почти полностью утраченного человеком в результате естественного отбора. Неактивная форма этого гена, возникшая из-за нонсенс-мутации, которая вызывает синтез нефункционального белка, за пределами Африки стала почти универсальной, а среди африканских популяций присутствует у 80 % людей. Такая крайне высокая распространенность неактивной формы, по всей вероятности, стала результатом положительного отбора, связанного с повышенной устойчивостью к септицемии[103], возникающей при отсутствии этого гена. Действительно, носители такой мутации демонстрируют более сильный воспалительный ответ на эндотоксины[104]: в случае тяжелой септицемии уровень их смертности в три раза ниже, чем у гомозиготных носителей активной формы, демонстрирующих более слабый воспалительный ответ. Такой ответ может быть вызван ингибиторным действием данного гена (CASP12) на другой ген (CASP1), участвующий в запуске воспалительного процесса.
В этом контексте интересно отметить потенциальное эволюционное преимущество, имеющееся у шимпанзе в связи с утратой гена ICEBERG: его действие также мешает активации гена CASP1 и, как следствие, выработке провоспалительных цитокинов. Если бы это преимущество реализовалось, оно, в свою очередь, стало бы прекрасной иллюстрацией того, каким образом люди и шимпанзе, с помощью различных механизмов отбора, прошли двумя независимыми эволюционными путями, чтобы противостоять риску септицемии.
Естественный отбор и адекватность иммунного ответа
Как бы то ни было, примеры, когда утрата гена является благоприятной, остаются редкими – в большинстве случаев мутации, приводящие к утрате гена, удаляются отрицательным отбором. Чем важнее ген и чем больше у него функций, тем менее приемлемы мутации, которые приводят к его утрате или изменению последовательности, и тем сильнее будет воздействие отрицательного отбора.
В связи с этим выявление таких генов представляет определенный интерес, потому что таким образом мы можем получить информацию о генах, кодирующих белки, которые отвечают за основные функции организма и изменение деятельности которых может повлечь за собой тяжелые нарушения этих функций. В частности, в ходе работы, проводившейся в моей лаборатории, было показано, что эволюция генов врожденного иммунитета, как правило, ограничена этим механизмом отбора. Это утверждение особенно верно для генов, связанных с тяжелыми иммунными заболеваниями у детей – такими, как первичный иммунодефицит. Некоторые гены иммунитета, эволюционирующие под влиянием отрицательного отбора, были связаны командой Жан-Лорана Казанова́ с тяжелыми заболеваниями: в их числе герпесный энцефалит, бактериальные гнойные инфекции, наследственная предрасположенность к микобактериальным инфекциям и тяжелые воспалительные заболевания. Все эти примеры, полученные благодаря клинической генетике, со всей очевидностью демонстрируют значимость выявления отрицательного отбора: это позволяет нам идентифицировать гены, представляющие первостепенную важность для нашего выживания.
Но вернемся к мутациям, ведущим к утрате гена. За исключением примеров благотворной дезактивации гена, о которых мы упоминали выше, в большинстве случаев мутации утраты функции, присутствующие в основной популяции, возможны благодаря простой избыточности соответствующих генов. Несколько недавних полногеномных исследований были посвящены поиску мутаций, приводящих к потере функции, в различных человеческих популяциях по всему миру. Результаты этих исследований показали, что каждый человек является носителем в среднем 35 мутаций, в гомозиготном состоянии связанных с утратой гена, и что в целом можно найти около 900 генов с мутациями, приводящими к потере функции, которые присутствуют как минимум у 1 % популяции. Эти наблюдения указывают на гены, обладающие избыточными функциями, и (в случае мутаций, которые широко распространены в здоровых популяциях) на гены, не играющие первостепенную роль в выживании человека – иначе говоря, избыточные для иммунного ответа гены.
Мутации некоторых подробно изученных иммунологами генов хорошо укладываются в эту гипотезу. Примером могут служить гены, кодирующие интерфероны (IFN) I типа – большую группу белков, регулирующих деятельность иммунной системы и, в частности, антивирусную реакцию. Два члена этого семейства (IFNA10 и IFNE) часто несут нонсенс-мутации, которые присутствуют почти у половины населения Азии. В 2011 году моя команда провела исследование эволюционной генетики человеческих интерферонов и показала, что мутации такого типа в генах IFNA10 и IFNE могут иметь нейтральный эффект. Совсем иначе дело обстоит с другими интерферонами (например, интерферон-гамма), которые имеют выраженную сигнатуру отрицательного отбора, что, по всей вероятности, указывает на их исключительное значение. Это позволяет предположить, что гены IFNA10 и IFNE скорее избыточны для защиты человека от патогенов.
Приведем также пример гена TLR5, кодирующего толл-подобный рецептор, который распознает бактерии со жгутиком – нитевидной структурой, позволяющей клетке передвигаться. Мы обнаружили в этом гене нонсенс-мутацию, прекращающую иммунный ответ клетки на флагеллин – белок, структурирующий бактериальный жгутик: эта мутация распространена довольно широко в большинстве человеческих популяций – вплоть до 13 % в Юго-Восточной Азии. Кроме того, международная база данных, объединяющая сведения о геномах gnomAD (Genome Aggregation Database), которая описывает более 140 000 индивидов (представителей самых разных популяций со всего мира), содержит данные 497 гомозиготных индивидов с такой мутацией: это свидетельствует о том, что люди могут вести нормальную жизнь с неработающим геном TLR5 – во всяком случае, в наши дни. Это также подтверждают результаты наших исследований в популяционной генетике: они показали, что высокая частота встречаемости этой мутации в основной популяции вполне совместима с ее нейтральным характером. Вместе с тем эти наблюдения позволяют прийти к выводу, что дополнительные механизмы распознавания бактерий со жгутиком могут обеспечить достаточную защиту организма и в отсутствие гена TLR5.
Приведенные примеры, когда утрата генов приемлема с точки зрения естественного отбора, помогают нам, с одной стороны, идентифицировать биологические функции, демонстрирующие избыток иммунного ответа, и, с другой стороны, отметить другие иммунологические функции, утрата или нарушение которых могут стать роковыми в случае контакта с патогенами, то есть при инфекции.
Но лучше вместе
Рассмотренные в этой главе примеры естественного отбора, которые касаются популяций, живущих сегодня или живших в прошлом, наглядно показывают, как гены, отвечающие за иммунный ответ, адаптируются под воздействием положительного или стабилизирующего отбора.
Как мы видели в предыдущей главе, существует менее очевидный механизм отбора – полигенный отбор, при котором изменения распространенности мутаций нескольких генов вместе способствуют адаптации. Мы привели ключевой пример такого отбора: рост. Выявление случаев полигенного отбора у
Ознакомительная версия. Доступно 17 страниц из 81
