объем данных, включающий сравнительно небольшое количество пациентов, компания полагала, что качество полученных результатов может привести к одновременному получению двух ускоренных одобрений.
Урте Гайко, руководитель отдела регуляторных вопросов компании Pharmacyclics, спланировал важнейшие части стратегии еще в самолете, возвращаясь в Калифорнию после встречи с представителями регулирующих органов FDA. Компания Pharmacyclics взяла данные клинических исследований ибрутиниба с участием пациентов с мантийноклеточной лимфомой и ХЛЛ и объединила их в единую заявку на новое лекарственное средство. Все данные были получены в ходе двух исследований фазы 2, первоначально разработанных Ахмедом Хамди и Ракель Изуми. Новая команда Pharmacyclics смогла использовать результаты этих двух небольших исследований для программы ускоренного одобрения FDA.
В случае с заявкой на CLL клиницисты взяли данные сорока восьми пациентов из исследования фазы 1B/2, принимавших ибрутиниб в оптимальной, как им казалось, дозе, и представили их в FDA. Эта заявка на новый препарат для лечения ХЛЛ была весьма сомнительной. Одно дело - добиваться ускоренного одобрения для пациентов с мантийноклеточной лимфомой. Их не так много, и у них было мало вариантов. Но ХЛЛ был одним из самых серьезных показаний в области рака крови. В любой момент времени диагноз ХЛЛ был поставлен примерно 186 000 американцев. В группе риска находилось огромное количество людей. Просить FDA одобрить препарат для такого большого количества людей на основании данных сорока восьми пациентов в одноручном исследовании - значит требовать многого.
В октябре 2013 г. Дагган вместе с Марией Фардис, Джесси Макгрейви, Урте Гайко и остальными руководителями отделов клинических разработок и регулирования полетел в Уайт-Оук (штат Мэриленд) на важнейшую встречу в штаб-квартире FDA с высокопоставленными представителями регулирующих органов. К ним присоединились такие высокопоставленные руководители J&J, как Питер Лебовиц. Присутствие представителей J&J на встрече с FDA сразу же придавало легитимность и политическую силу всему, что выдвигали сотрудники Pharmacyclics. Это было одной из причин, по которой Дагган изначально хотел сотрудничать с известной фармацевтической компанией. Некоторые сотрудники Pharmacyclics почувствовали силу J&J, когда в конце одной из встреч сотрудник FDA вскользь спросил представителя J&J, может ли компания лоббировать в Конгрессе увеличение штата FDA. Подобное взаимодействие позволило сотрудникам Pharmacyclics почувствовать себя инсайдерами.
Ричард Паздур, руководитель отдела онкологии и гематологии FDA, руководил дискуссией с участием пятнадцати регуляторов FDA. Это был первый случай, когда Паздур лично присутствовал на заседании Pharmacyclics. Репутация Паздура сильно изменилась с тех пор, как основатель компании Pharmacyclics Ричард Миллер написал в Wall Street Journal статью, в которой осуждал методы управления Паздура по блокированию перспективных методов лечения рака. Принятая Конгрессом программа обозначения прорывных препаратов помогла команде Паздура более тесно сотрудничать с биофармацевтической промышленностью. Кроме того, у жены Паздура Мэри Паздур, практикующей медсестры-онколога, был диагностирован рак яичников. Ее личный опыт борьбы с раком, который в конечном итоге унес ее жизнь, изменил Паздура и помог ему начать, по его словам, "джихад по упорядочению процесса рассмотрения заявок и ускорению их выпуска".
Фармацевтическая промышленность была готова присоединиться к "крестовому походу" Паздура. Поскольку стоимость новых лекарств от рака в США в среднем превышает 100 тыс. долл. в год на одного пациента, биофармацевтические компании вскоре потратят на их исследование и разработку до 31 млрд. долл. в год, что более чем в три раза превышает сумму, направленную на любую другую терапевтическую область. В значительной степени отрасль сосредоточилась на разработке целевых мелкомолекулярных препаратов, таких как ибрутиниб, которые проникают в раковые клетки и вмешиваются в их гены и белки.
Хотя номинально Дагган и Паздур находились по разные стороны стола, они оказались союзниками. Рак оказал глубокое влияние на их жизнь на личном уровне. Болезнь изменила их обоих. На самом деле, причиной того, что Дагган и Паздур оказались в одной комнате и обсуждали ибрутиниб, было то, что офис Паздура неоднократно отклонял препарат для лечения рака мозга, который отстаивал Ричард Миллер, что привело к поглощению Дагганом компании Pharmacyclics. Но даже несмотря на то, что Паздур объявил "джихад" бюрократии, задерживающей утверждение лекарств, он оставался неутомимым регулятором, уделяющим внимание мельчайшим деталям и заботящимся о безопасности населения. На встрече с представителями компании Pharmacyclics это разделение стало очевидным.
В ходе встречи регулирующие органы выразили обеспокоенность небольшим количеством пациентов - всего сорок восемь человек, на которых проводились испытания препарата в предлагаемой дозе при распространенном лейкозе. Даже для команды Pharmacyclics большая часть представленных материалов выглядела как солянка из данных второй фазы. Представители Управления по контролю за продуктами и лекарствами США поинтересовались, предполагалось ли вообще, что исследование, лежащее в его основе, будет одобрено регулирующими органами. Представители Pharmacyclics признались, что нет. Представители регулирующих органов дали понять, что исследование фазы 1В/2 не имело того объема информации и проверок, который ожидался, например, независимой проверки радиологических оценок. По их мнению, применение препарата при ХЛЛ было небезупречным.
"Доктор Макгрейви, - сказал Ричард Паздур, его голос повысился, когда он обратился к главному врачу компании Pharmacyclics. "Позвольте мне рассказать вам о предвзятости".
Для такого жесткого регулятора, как Паздур, предвзятость - это то, что вы получаете, когда представляете одноранговый набор данных, в котором все пациенты получают одно и то же лечение, а результаты не сравниваются с пациентами, получающими альтернативное лечение или не получающими никакого лечения. Регуляторы всегда предпочитали крупные рандомизированные исследования с контрольной группой, которые могли бы полностью продемонстрировать эффективность препарата. Имелось достаточно данных, указывающих на то, что ибрутиниб способен спасать жизни. Однако было проведено недостаточно работ, чтобы полностью показать его эффективность и безопасность по сравнению с другими препаратами или плацебо. Паздур был привратником, защищающим жизни американцев от препаратов, которые могут быть вредны, и открывающим ворота для пропуска тех, которые могут изменить жизнь пациентов.
"В конце концов, FDA оказывается в безвыходной ситуации, и я был в этой безвыходной ситуации. Вы либо утверждаете препараты слишком быстро, либо слишком медленно", - так объясняет это Паздур. "Но мы стараемся установить баланс между безопасностью и эффективностью".
Пока Дагган слушал заседание, регулирующие органы изменили смелый план, предложенный компанией Pharmacyclics. Команда Паздура заявила, что они разделят заявку Pharmacyclics на новый препарат, чтобы обеспечить разные сроки одобрения ХЛЛ и мантийноклеточной лимфомы. По их словам, ускоренное одобрение мантийноклеточной лимфомы будет завершено раньше. Когда речь зашла о ХЛЛ, который, как было известно Pharmacyclics, является главным финансовым призом, регулирующие органы предложили компании представить промежуточные данные текущего исследования RESONATE, в котором ибрутиниб тестировался на пациентах в рандомизированном испытании против другого препарата - отатумумаба. Регуляторы нанесли Даггану и Pharmacyclics серьезный удар.
Поначалу набор пациентов в исследование RESONATE
