Опасаясь, что молдавские власти примкнут к полякам, Хмельницкий обратился к ним с просьбой соблюсти нейтралитет, Молдавский господарь Василий Лупу и гетман Богдан Хмельницкий заключили союзный договор. Дочь Лупу стала женой сына Хмельницкого Тимофея, Молдавское боярство, испугавшись, что казаки поднимут восстание против них, предали Лупу. Их поддержали князья Валахии и Трансильвании, стремившиеся захватить молдавский престол. Возглавил заговор против Лупу Георгий Стефан. В Молдавию вступили трансильванские войска. Василий Лупу бежал к Хмельницкому. Молдавские бояре направили в Стамбул послов, В обращении к султану они писали, чтобы тот «…не давал престола Василию Лупу, а утвердил Стефана, за которого стоит страна». Богдан Хмельницкий, защищая свои интересы и стремясь поддержать союзника и родственника, отправил в Молдавию 12-тысячную армию во главе со своим сыном Тимофеем. К казакам присоединились молдавские отряды, и совместная армия разбила войска Стефана. Украинско-молдавское войско вошло в Валахию, захватив столицу Бухарест. В сражении у села Финты недалеко от Бухареста молдавско-казацкие отряды были разбиты и отступили. В. Лупу поехал к Б. Хмельницкому за подмогой. В это время Тимофей с остатками армии укрепился под Сучавой. Он держал оборону более двух месяцев. Во время осады Тимофей был убит, а казаки, заключив перемирие, ушли на Украину. Василий Лупу уже не мог претендовать на молдавский престол, вскоре он отбыл в Крым, откуда его по приказу султана доставили в Стамбул. В тюрьме Лупул скончался, а молдавским господарем Порта назначила Георгия Стефана.
Поиск союзников привел Б. Хмельницкого в Москву. Летом и осенью совместные действия русских, белорусов и украинцев были направлены против поляков. 1 октября 1653 года на Земском соборе русские бояре решили принять Украину под власть Москвы. 8 января 1654 года в Переяславле на Раде (совете) украинская старшина высказалась за присоединение к России. Молдавский господарь Георгий Стефан через Хмельницкого начал тайные переговоры с Москвой о переходе в русское подданство. Украинский гетман писал Алексею Михайловичу о том, что князья Молдавии и Валахии хотят быть «под царскою рукой». Не надеясь только на гетмана, молдавский господарь и воевода Г. Стефан просил иерусалимского патриарха Паисия обратиться к московитам за поддержкой.
Оформление двух военных союзов — с одной стороны, Речь Посполитая и Крымское ханство, с другой — Россия и Украина — заставило Польшу и Московскую Русь расширить дипломатические контакты, В 1655 году Алексей Михайлович получил письмо от иерусалимского патриарха. В феврале 1656 года царь послал дьяка Посольского приказа Гаврила Самарина к молдавскому господарю Георгию Стефану. Москва просила молдаван не оказывать военную помощь полякам. Стефан обещал не выступать на стороне Речи Посполитой. Однако через несколько месяцев Стефан задержал запорожских послов, следовавших через Молдавию, тем самым он нарушил договоренности. Под давлением Турции и Трансильвании, перейдя на сторону Польши, он включился в подготовку к совместному с поляками походу против украинских жителей.
Через несколько месяцев Стефан, не получив гарантий от польских властей, обратился вновь за поддержкой к московскому царю. В марте 1656 года молдавские бояре и духовенство по примеру соседней Украины, несмотря на отсутствие общих границ, решили обратиться к русскому царю с просьбой о принятии Молдавии в подданство России, 16-го числа молдавская знать обсудила и составила статьи условий перехода. В 6-й статье молдавские бояре и духовенство жаловались на своих завоевателей: «Колене преклоняем чистым покорением и земным поклоном, и великим желанием, и благоволением христианским молимся со слезами, и припадаем к пресветлым и святым ногам царствия твоево. Да буди милостлив и милосерд к нам и ко всем рабам твоим, живущим в сих странах, елико пребываем и живем меж нечестивых, и стоят на нас всегда турки и татаровя. А нам, бедным, восприбегнути где не имеем.
По сем буди ведомо, многолетный царю, весть к нам доходит ис Крыму, что крымский хан со всею своею силою хочет идти на помочь ляхом и нас с собою имать насупротив твоей царской рати, и мы не имеем что творить, а от неволи с ними идти будем, потому что отказать нам им не уметь, для того, что имеют они силу большую, и нас всех пленят, и государство все разоряют. И сего ради молим и бьем челом святому твоему царствию и надежу имеем на великое ваше царствие, что мы чистым сердцем и покорною главою припадаем под святую десницу царствия твоего». В конце марта молдавское посольство во главе с сучавским митрополитом Гедеоном и вторым логофетом Григорием Нянулом выехало из Ясс. Ровно через месяц, 16 апреля 1656 года, молдавские послы прибыли в Путивль. Они передали путивльскому воеводе Н.А. Зозину «Лист» гетмана Богдана Хмельницкого с просьбой пропустить делегатов в Москву. Уже через два дня молдаване отправились из Путивля в столицу к царю. 11 мая митрополит Гедеон и логофет Г. Нянул в первый раз встретились с подьячими на так называемых расспросах в Посольском приказе. 14 мая посольство принял царь Алексей Михайлович. От имени молдавского господаря Георгия Стефана были переданы дары и грамоты русскому царю и патриарху Никону.
29 июня Алексей Михайлович написал молдавскому господарю Г. Стефану о согласии принять условия перехода Молдавии: «… мы, великий государь наше царское величество, вас пожаловали, велели для единые православные христианские веры и святых Божиих церквей тебя, Стефана воеводу, со всею Молдавскою землею принятии под нашу царского величества высокую руку в вечное подданство. А вы нам, великому государю, учнете служить верно, и где наше государское повеленье будет, и вы на всякого нашего царского величества неприятеля ходить и с нашими царского величества ратными людьми учнете стоять заодно». 7 июля в Успенском соборе посланники молдавского господаря митрополит Гедеон и боярин логофет Г. Нянул присягнули России и царю Алексею Михайловичу: «Яз, Молдавского воеводства сучавский митрополит Гедеон, да логофет Григорей обещаемся пред святым Евангелием за себя и за Стефана воеводу и за весь духовной и мирской чин на том, что прислал нас к великому государю царю и великому князю Алексею Михайловичю, всеа Великия и Малыя и Белыя Росии самодержцу, Стефан воевода и владетель Молдавские земли бити челом, чтоб он, великий государь, пожаловал, велел ево, Стефана воеводу, со всею Молдавскою землею принять под свою государскую высокую руку в вечное подданство. И великий государь царь и великий князь Алексей Михайлович, всеа Великия и Малыя и Белыя Росии самодержец, его царское величество пожаловал Стефана воеводу со всею Молдавскою землею под свою государскую высокую руку принять изволил». Особое значение приобретали сохранность русской территории и защита жизни русского царя: «А где уведаю или услышу на государя своего, царя… Алексея Михайловича… и на его царского величества наследников и на все его великия государства… неприятелей турских или крымских, или величества в подданных измену, или иной какой злой умысл; и мне (имя) государю своему царю и великому князю Алексею Михайловичу про то известия, как мочно вскоре, а самому против неприятеля за государя своего и за его государства стояти, и промысл всякими мерами и помочь делати, и битися не щадя головы своея, а изменника поймать». Царь одарил посланников богатыми подарками.
В Молдавию собирались поехать русские послы П. Жмакин и И. Баклановский. По поручению царя они должны были принять присягу от самого господаря. Но поездку отложили. Обострились отношения московитов с западными соседями. Началась война со Швецией (1656–1658). Россия не решилась на открытый конфликт с Турцией и Польшей. В Порте стало известно о связях Стефана с Москвой. Стефан был вынужден бежать из Молдавии, а новым господарем султан назначил Георгия Гику. Правил Гика недолго. Новый господарь Константин Щербан Басараб обратился в ноябре 1660 года к царю с просьбой о покровительстве. Уже через год турецкие власти и этого господаря сместили. Частые перестановки в Молдавском княжестве объяснялись как внутренними распрями между боярами и турецкими чиновниками, так и нестабильностью в целом на международной арене Молдавии, Валахии, Трансильвании, Польши. В 1661 году Алексей Михайлович через киевского воеводу Василия Шереметева отказал княжествам в принятии в русское подданство. Однако это не означало, что Россия готова была потерять союзников. Ответ отличался изысканным слогом и заверениями в дружбе. Желая сохранить мир, Алексей Михайлович в 1664 году отправил на переговоры в Польшу стольника Василия Михайловича Тяпкина. В 1666 году Тяпкин выехал в Стамбул с предложением русского царя не вмешиваться в русско-польские дела. 20 января 1667 года в деревне Андрусово возле Смоленска было подписано перемирие, которое завершило 13-летнюю русско-польскую войну. К России возвращались Смоленск и вся территория, захваченная поляками в Смутное время: Дорогобуж, Белая, Невель, Красный, Велиж, Северская земля с Черниговым, Стародуб. В 1668 году Тяпкин вновь отправился в путь. На этот раз — к гетману Правобережной Украины Петру Дорошенко. Давая гарантии, посол просил сохранить нейтралитет на польско-турецкой и польско-русской границе.
