увеличились, а другие маркеры пошли в неправильном направлении. Эванс приготовился к худшему.
В исследование RESONATE планировалось включить около 175 пациентов в контрольную группу, поскольку в компании Pharmacyclics было ясно, что FDA не выпустит новый класс препаратов на всю большую популяцию больных ХЛЛ без данных, подтверждающих их безопасность и эффективность. Джон Берд (John Byrd), ученый-врач из Университета штата Огайо и главный исследователь испытания, согласился с этим общим решением. Но его мучил другой элемент дизайна исследования. В исследовании не предусматривалось, что пациенты, включенные в группу отатумумаба, смогут перейти в группу ибрутиниба, если лечение антителами окажется неэффективным.
Когда речь шла о новых препаратах для лечения рака, регуляторы FDA обычно говорили с разработчиками лекарств в черно-белых терминах. Они четко объясняли биофармацевтическим компаниям, что они ожидают увидеть. В этот раз на встрече с FDA команда Pharmacyclics, к своему удивлению, обнаружила, что в вопросе о кроссовере регуляторы проявили заметную серость. Первичным показателем, или конечной точкой, исследования RESONATE была беспрогрессивная выживаемость пациентов - способность препаратов остановить прогрессирование рака. Это был основной научный вопрос, на который было призвано ответить исследование, и оно должно было продолжаться несколько месяцев и даже лет, пока не будет получен ответ. Но в исследовании была заложена вторичная конечная точка - общая выживаемость, и если бы пациенты могли переходить с одного препарата на другой, результаты выживаемости могли бы быть искажены. Обсуждения в регуляторных органах не оставили команде Pharmacyclics выбора. Пересечения быть не могло. Как только препарат получит одобрение регулирующих органов, любой пациент, желающий получить препарат, сможет его получить, если он еще жив.
В штате Огайо шли споры о том, что делать с исследованием RESONATE. Берд понимал, что поступает рационально, но считал, что это испытание, возможно, даст доступ к ибрутинибу половине пациентов, которых он включил в исследование, когда у него не будет других достойных вариантов лечения, чтобы предложить им. Для Берда было мучительно видеть, как умирают "контрольные пациенты". По мере продолжения исследования он стал добиваться от компании Pharmacyclics и FDA решения вопроса о кроссовере и пообещал себе, что больше никогда не попадет в такую ужасную ситуацию. Сьюзан О'Брайен, работающая в MD Anderson в Хьюстоне, настаивала на своем еще более настойчиво. О'Брайен опубликовала на сайте статью в журнале ASCO Post Американского общества клинической онкологии, в которой заявила, что FDA неправомерно запрещает кроссовер после прогрессирования заболевания у пациентов, принимавших офатумумаб.
"Вот суровая реальность: В контрольной группе RESONATE есть люди, у которых, вероятно, будет прогрессировать болезнь, и они умрут", - пишет О'Брайен. "Предположительно, именно это, по мнению FDA, необходимо для документального подтверждения выживаемости. . . Я думаю, что это прискорбно".
Ричард Паздур, руководитель FDA по онкологии, опубликовал ответ в журнале ASCO Post, в котором пояснил, что FDA не возражает против кроссовера и призывает компании предоставлять пациентам доступ к перспективным препаратам. Приняв решение FDA, компания Pharmacyclics внесла изменения в план испытаний и позволила таким пациентам, как Терри Эванс, перейти на капсулы ибрутиниба. Они сработали. Эванс продолжал принимать их в течение многих лет.
Компания Pharmacyclics также хотела добиться одобрения ибрутиниба в качестве препарата первой линии терапии, что позволило бы избавить пациентов от ужасов химиотерапии. Чтобы добиться такого одобрения, компания Pharmacyclics в 2013 г. запустила второе крупное исследование RESONATE , в котором препарат тестировался против химиотерапии у ранее не лечившихся пожилых пациентов. К этому моменту некоторые врачи-ученые стали испытывать глубокий дискомфорт при назначении своим пациентам любой другой терапии, кроме ибрутиниба. Ричард Фурман, влиятельный врач по CLL из нью-йоркской клиники Weill Cornell Medicine, отказался участвовать в исследовании RESONATE-2. Он был уверен, что ибрутиниб является феноменальным препаратом, и считал, что было бы неэтично, если бы кто-то из его пациентов был случайным образом выбран для химиотерапии.
Фурман считает, что FDA несет ответственность за жизни людей, поставленные под угрозу, вынудив компанию Pharmacyclics провести еще одно дорогостоящее исследование для получения разрешения на применение препарата в первой линии лечения ХЛЛ. В ходе исследования была предусмотрена возможность перекрестной замены пациентов, однако Фурман выразил опасение, что в этом случае повысится вероятность летального исхода для пациентов, первоначально получавших химиотерапию.
С увеличением числа пациентов, принимающих ибрутиниб, появились некоторые побочные эффекты. Поступают сообщения о побочных явлениях, в основном легких, таких как диарея, боль в суставах и синяки, хотя пожилые пациенты могут плохо переносить эти явления.
Были и более серьезные побочные эффекты. У некоторых пациентов препарат вызывал нерегулярное сердцебиение, известное как фибрилляция предсердий, а также субдуральную гематому - скопление крови между слоями ткани, окутывающей мозг. Оба состояния могут быть опасны для жизни. Для решения этих проблем компания Pharmacyclics разработала план медицинского контроля и не допускала к участию в испытаниях пациентов с уже существующей фибрилляцией предсердий или принимающих препараты для разжижения крови. Нерегулярное и учащенное сердцебиение возникает, когда две верхние камеры сердца хаотично сокращаются, не согласовываясь с двумя нижними камерами, что подвергает пациентов риску развития сердечной недостаточности или инсульта. Врачи были предупреждены о подобных сердечных и кровотечениях, чтобы они тщательно следили за состоянием своих пациентов.
В ИЮНЕ 2013 Г. New England Journal of Medicine опубликовал результаты исследования фазы 1B/2 ибрутиниба для 85 пациентов с рецидивирующим и рефрактерным ХЛЛ - исследования, о котором Ахмед Хамди впервые говорил с врачами-экспертами в отеле Пало-Альто три года назад. Данные были сенсационными, и теперь врачи-ученые имели гораздо более полное представление о том, что происходит. В статье описывалось, что BTK подобен главному переключателю. Выключив BTK, можно вернуть раковые клетки обратно. Некоторые из пациентов, участвовавших в исследовании, принимали ибрутиниб уже почти два года. У 71% пациентов, участвовавших в исследовании, уменьшились лимфатические узлы и снизилось количество лейкоцитов в крови. Это расценивается как "общий ответ" - практически лучший результат, на который могла рассчитывать компания Pharmacyclics. Еще у пятнадцати пациентов лимфатические узлы уменьшились, но уровень лейкоцитов в крови оставался высоким . На препарат хорошо реагировали даже пациенты с проблемной аномалией - делецией 17p. Побочные эффекты оказались незначительными, серьезные побочные реакции наблюдались у очень небольшого числа пациентов. "Ибрутиниб ассоциировался с высокой частотой стойких ремиссий у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ", - говорится в заключении работы.
На Уолл-стрит статья NEJM вызвала большой ажиотаж. Казалось, что ибрутиниб очень хорошо подавляет ХЛЛ, причем достаточно безопасным способом. Это был препарат для лечения рака, который действительно менял ситуацию к лучшему, продлевая жизнь пациентам с ХЛЛ так, как это не удавалось сделать ни одному другому доступному препарату. Для финансовых инвесторов
