Постепенно между Карпатами и Днестром сложилось Молдавское княжество, включавшее и северную часть Бессарабии, которое в 1359–1365 гг. освободилось от венгерской зависимости. По мере ослабления Золотой Орды южные районы прутско-днестровского междуречья с начала XV в. вошли в состав княжества, которое с 1387 г. стало вассалом Польши. Лишь устье Дуная с расположенным здесь портом Килией оставалось ареной ожесточенной борьбы между Генуей и Венецией, а затем между Молдавией и Валахией. В 1465 г. молдавский господарь Стефан III Великий окончательно закрепился в Килии. Тем временем усиление Османской империи привело к тому, что с 1456 г. Молдавское княжество стало ее данником. Причем зависимость постепенно усиливалась, а попытка освободиться от турецкой дани, предпринятая в 1473–1478 гг., не удалась. В ходе начавшейся войны примыкающая к Черному морю часть междуречья Прута и Днестра (Буджак) с Килией и Аккерманом в 1484 г. была присоединена к турецким владениям. С 1478 г. Молдавское княжество возобновило выплату дани Османской империи, а с 1501 г. стало ее вассалом, сохранив внутреннюю автономию. Позднее, в конце XVI — начале XVII в., отдельные районы Бессарабии с центрами в Тигине (Бендерах), Измаиле, Рени и Хотине были присоединены к Османской империи, став своеобразными форпостами турецкого владычества в регионе.
Связи Молдавского княжества с Россией носили в основном церковный и изредка династический характер (в частности, сын Ивана III был женат на дочери Стефана III Великого). Лишь в середине XVII в. с воссоединением Украины с Россией молдавские господари решили использовать контакты с Москвой для освобождения от Османской империи. В феврале 1654 г. в Россию был направлен посол с просьбой о принятии Молдавии в русское подданство. Русское правительство поддержало эту идею, начались переговоры об условиях, на которых княжество было готово войти в состав России. Однако Русско-польская и Русско-шведская войны не позволили реализовать эти планы. В 1674 г. Молдавия вновь просила Россию о помощи в освобождении от османского господства и вступлении в российское подданство. В тогдашней международной ситуации Москва заняла осторожную позицию, хотя и обещала определенную военную помощь. Новые обращения в Москву последовали в 1684 и 1698 гг.
Тем временем Россия все более втягивалась в борьбу с Османской империей за выход к Черному морю, что способствовало сохранению прорусской ориентации молдавской элиты. В 1711 г. Петр I предложил молдавскому господарю Д. Кантемиру «Диплом и пункты», согласно которым Молдавское княжество принималось в российское подданство, а престол господарей закреплялся за родом Кантемира. Однако неудача Прутского похода не позволила реализовать это соглашение, а Молдавское княжество фактически лишилось автономии. Последующие Русско-турецкие войны 1735–1739 и 1769–1774 гг. велись в том числе и на территории Молдавии, усиливая русское влияние в Карпато-Дунайском регионе. В это же время на Балканах усиливалось влияние Австрийской империи, ревниво следившей за успехами русских войск на Дунае и оказывавшей дипломатическую поддержку Османской империи. Поэтому, когда в 1770 г. Молдавия вновь обратилась в Санкт-Петербург с просьбой об установлении русского протектората над княжеством, России пришлось ограничиться обещанием покровительства Дунайским княжествам, которое было закреплено в Кючук-Кайнарджийском русско-турецком мирном договоре 1774 г. Соответственно молдавская элита продолжала предлагать Санкт-Петербургу принять Молдавию в российское подданство с сохранением определенной автономии.
В мае 1775 г. Австрийская империя добилась от Стамбула передачи ей за нейтралитет в прошедшей Русско-турецкой войне северо-западной части Молдавского княжества — Буковины. В 1779 г. в Дунайских княжествах были созданы русские генеральные консульства, наблюдавшие за выполнением Османской империей взятых на себя обязательств в отношении этих территорий. Постепенно русской дипломатии удалось добиться формализации автономии княжеств и ее расширения. По итогам Русско-турецкой войны 1787–1791 гг. Россия получила левобережье нижнего течения Днестра и стала непосредственным соседом Молдавского княжества, элита которого не переставала обращаться в Санкт-Петербург с просьбами о помощи и покровительстве. Новая Русско-турецкая война 1806–1812 гг. обострила вопрос о судьбе Дунайских княжеств, занятых русскими войсками. Местные власти вновь просили принять их в российское подданство. 30 сентября (12 октября) 1808 г. Александр I добился от Наполеона I письменного согласия на присоединение этих территорий к России. Однако начавшиеся с 1809 г. русско-турецкие переговоры о мире показали, что Стамбул не спешит соглашаться с тем, что «княжества Молдавия и Валахия вместе с Бессарабией присоединяются на вечные времена к империи Всероссийской, так что отныне впредь река Дунай пребудет границею между империею Всероссийской и Портой Оттоманскою».
Ухудшение русско-французских отношений требовало прекращения войны с Османской империей. Победа русской армии под Сло-бодзеей оживила переговоры, тем более что Россия решила умерить свои требования «одною Молдавиею с Бессарабиею. Ежели турецкие министры будут крайне затруднены уступкою всего княжества, то довольствоваться определением границы по реке Серет, продолжа оную по Дунаю до впадения его в Черное море». Но все же Стамбул отказался от соглашения. Тогда 22 марта (3 апреля) 1812 г. Александр I уведомил командующего русскими войсками на Дунае генерала от инфантерии М.И. Кутузова о возможности в самом крайнем случае «заключить мир, положа Прут, по впадении оного в Дунай, границею». В итоге 16 (28) мая 1812 г. в Бухаресте был подписан мирный договор, согласно которому в состав России входило междуречье Прута и Днестра до Килийского устья Дуная. До того центральная и северная части Бессарабии входили в состав вассального Молдавского княжества, а южные районы с городами Бендеры, Аккерман, Измаил, Каушаны были владениями Османской империи.
В 1813 г. в Бессарабии было создано областное правительство с участием местных бояр и русских чиновников. 17 (29) апреля 1818 г. был издан «Устав образования Бессарабской области», согласно которому при назначаемом Санкт-Петербургом полномочном наместнике учреждался Верховный совет, обладавший высшей административной и судебной властью. Областные и местные органы власти по-прежнему находились в руках молдавских бояр. 17 (29) февраля 1828 г. «Устав» был отменен и Бессарабия вошла в состав Новороссийского генерал-губернаторства. Тем временем согласно Аккерманской русско-турецкой конвенции от 25 сентября (7 октября) 1826 г. внутренняя автономия Дунайских княжеств была восстановлена, а после Русско-турецкой войны 1828–1829 гг. по Адрианопольскому мирному договору еще больше расширена, в частности из них были выведены турецкие войска. Одновременно к России была присоединена дельта Дуная. До 1834 г. Молдавия и Валахия оставались занятыми русскими войсками и управлялись генерал-губернатором П.Д. Киселевым, чья деятельность была направлена на сближение княжеств между собой и проведение некоторых реформ управления.
Вновь вопрос о принадлежности территорий в устье Дуная встал во время Крымской войны 1853–1856 гг., в ходе которой на стороне Османской империи против России выступили Англия, Франция и Сардинское королевство. Согласно Парижскому мирному договору 1856 г. Россия уступала Османской империи дельту Дуная и Южную Бессарабию, которая в административном плане включалась в состав вассального Молдавского княжества, не являвшегося в то время субъектом международного права. Согласно договору русский протекторат над Дунайскими княжествами был заменен коллективным протекторатом 7 держав (Англия, Франция, Австрия, Россия, Пруссия, Османская империя и Сардиния) и подтверждалась их автономия в составе Османской империи. В 1859–1861 гг. на основе объединения Валашского и Молдавского княжеств возникло новое государство — Объединенные княжества Молдавия и Валахия, которое с 1862 г. приняло название Румыния — также находившееся в вассальной зависимости от Османской империи.
