Около 219 г. до н. э. Аттал I установил дружественные отношения с Этолийским союзом . Это событие, не сыгравшее первоначально заметной роли, имело далеко идущие последствия, ибо Пергам оказался втянутым в целую цепь войн.
В 218 г. до н. э. полководец Карфагена Ганнибал начал войну с Римом (Вторая Пуническая война 218-201 гг. до н. э.). Уже в разгар военных действий в 215 г. до н. э. он вступил в союз с энергичным царем Македонии Филиппом V , намереваясь привлечь его к борьбе. Но римские дипломаты сумели в значительной степени нейтрализовать этот успех Ганнибала: они заключили в 211 г. до н. э. союз с Этолийской лигой, враждебно относившейся к Македонии. По римско-этолийскому соглашению в борьбу с Филиппом V могли вступить и союзники Этолии, в том числе Аттал I (Liv. XXVI. 24).
Первым крупным событием Первой Македонской войны (215-205 гг. до н. э.), в котором приняли участие войска пергамского царя, явилось взятие острова Эгина летом 210 г. до н. э. Сохранилась посвятительная надпись царя Аттала богине Афине в честь этого успеха (OGIS. 281). Право на территорию острова имел Этолийский союз, но уступил его Атталу I за 30 талантов (Polyb. XXII. 11,9-10). Эгина стала первым заморским владением царства Пергам и оставалась в его составе до самой гибели династии Атталидов.
Весной 209 г. до н. э. Этолийский союз на своем собрании, которое играло роль главного органа объединения, избрал Аттала I стратегом-автократором, вручив ему тем самым высшую власть (Liv. XXVII. 29). Но участие войск Пергамского царства в войне с Македонией, надо признать, было незначительным. В 209 г. до н. э. отряды Аттала I вместе с этолийцами и римлянами пытались преградить около города Ламия путь армии Филиппа V, но были дважды разбиты (Liv. XXVII. 30). Зиму 209/208 г. до н. э. Аттал I и римский командующий П. Сульпиций Гальба провели на Эгине, разрабатывая планы военной кампании. В начале лета 208 г. до н. э. возобновились военные действия, но Аттал I недолго участвовал в них. Его армия онустошила окрестности города Пепарета, разгромила и разграбила Опунт (Polyb. X. 42, 1, Liv. XXVIII. 5-7). Из найденных в Дельфах надписей известно, что Аттал I в 209 или 208 г. до н. э. разместил небольшой гарнизон в городе Лилея для защиты его от македонян .
На этом пергамский царь был вынужден прервать свое пребывание в Греции: ему стало известно, что царь Вифинии Прусий I по требованию своего союзника Филиппа V начал войну против него в Малой Азии (Liv. XXVIII. 7-8).
Участие Пергамского царства в Первой Македонской войне оказалось бесславным и малорезультативным в военном отношении, но имело весьма значительные политические последствия: началось сближение Пергама с Римом, также, видимо, установились дружественные отношения с Афинами .
Установление дружественных отношений с Римской республикой приобрело для Пергамского царства особое значение в связи с тем, что в Малой Азии Аттал I имел опасных противников в лице царства Селевкидов и Вифинского царства, а также в связи с тем, что в римской внешней политике с конца III в. до н. э. все большее значение стало приобретать восточное направление. Римляне в своей деятельности в Восточном Средиземноморье активно использовали дипломатию, с готовностью принимали на себя роль посредников и арбитров в межгреческих делах, применяли привлекательные для греков политические лозунги, а также нередко прибегали к военной силе союзных царств .
В 205 г. до н. э. завершилась Первая Македонская война. Римляне направили все силы на борьбу с Ганнибалом, армия которого по-прежнему оставалась на территории Италии и создавала для государства постоянную угрозу. Тит Ливий сообщает, что в Сивиллиных книгах было обнаружено предсказание о том, что враг (Ганнибал) будет изгнан из Италии, если в Рим привезут матерь Идейскую (Liv. XXIX. 10), известную также под именем Великой Матери богов (Кибелы). Культовым центром Кибелы являлся город Пессинунт в малоазийской области Фригия. Атталиды высоко почитали эту богиню. Филетер перестроил старое святилище Матери Богов около Пергама, а позже одним из пергамских царей был возведен храм Кибелы в самом Пессинунте (Strab. XII. 5, 3). Поэтому римляне обратились за помощью к Атталу I. Как писал римский историк Тит Ливий, "в то время уже начинали скрепляться с Атталом, царем, дружественные связи, вследствие военных действий сообща против Филиппа, и можно было надеяться, что Аттал сделает для народа римского все, что будет в состоянии" (XXIX. 11. Пер. П. Адрианова). В 204 г. до н. э. в Пергам было направлено посольство. Аттал I принял его приветливо, сопроводил во Фригию в Пессинунт, где передал священный камень, который традиционно считался местными жителями воплощением Матери богов (Liv. XXIX. 11 ) .
Важным внешнеполитическим успехом Аттала I в эти годы стало сближение с Родосом. Этот островной полис превратился в эпоху эллинизма в один из наиболее развитых ремесленных и торговых центров, обладал достаточно мощным для защиты своих интересов флотом. До конца III в. до н. э. отношения Пергама и Родоса были враждебными, но агрессивные действия македонского царя Филиппа V заставили противников сблизиться .
Внешнеполитическая активность царя Македонии и сирийского монарха Антиоха III вызвала значительное обострение международной обстановки в Восточном Средиземноморье в конце III в. до н. э. В 203 г. до н. э. Филипп V и Антиох III заключили между собой соглашение, по которому надлежало лишить Египет, внутренне ослабленный, многих его владений (Polyb. III. 2, 8; XV. 20, 2) . Для Пергама и Родоса значительную угрозу представляла политика Македонии в Эгейском море, на островах и на побережье Малой Азии. Филипп V предполагал укрепить свои позиции, ослабленные в ходе Первой Македонской войны, успешными действиями на море. Его союзником в этой деятельности стал царь Вифинии Прусий I. Отношения Македонии и Вифинии были скреплены династическим браком - Прусий I женился на Апаме, которая, вероятно, приходилась Филиппу V сестрой (Polyb. XV. 22,2; Strab. XIII. 4, 1). В 202 г. до н. э. Филипп V захватил города Киос и Мирлею на черноморском побережье Малой Азии, а жителей их продал в рабство, установил власть над Лисимахией и Калхедоном (Polyb. XV. 22,23). Весной 201 г. до н. э. царь Македонии занял остров Самос и атаковал Хиос, который являлся союзником Родоса. Война с Родосом и Пергамом стала неизбежной .
К острову Хиос подошла соединенная эскадра Пергамского царства, Родоса и Византия, насчитывавшая 65 больших кораблей и 24 легких судна. Ей противостоял мощный флот Филиппа V в количестве 53 больших и 150 легких кораблей. Сражение развернулось в проливе между Хиосом и берегом Малой Азии. Одновременно происходили как бы две самостоятельные битвы. Правое крыло боевого порядка Филиппа V находилось ближе к материку и имело противником Аттала I, тогда как левое крыло македонской флотилии, расположенное у берега острова Хиос, противостояло натиску флота Родоса. Царь Аттал I, которому было около 70 лет, принимал участие в сражении, командуя кораблями и проявляя при этом личное мужество.
На правом крыле пергамский флот уже одерживал решительную победу, когда в разгар сражения Атгал I, увлекшись преследованием корабля Филиппа V, оторвался на флагманском судне от основных сил и едва не попал в плен к македонскому царю. Чтобы избежать опасности, ему пришлось пристать к берегу и, бросив корабли, укрыться за стенами города Эритры. В отсутствие царя флотоводец Дионисодор возглавил флот и продолжил сражение. И на левом, и на правом фланге была одержана победа над Филиппом V, который потерял три тысячи воинов и около шести тысяч моряков убитыми и 2700 пленными. В сражении с Атталом I флот Македонии лишился 42 кораблей разного класса, а на левом фланге в битве с родоссцами - 59 судов, считая те 34 корабля, которые Аттал I и родосцы захватили вместе с командой. Потери флота Пергамского царства составили 6 кораблей и около 70 воинов погибшими. К этому надо добавить упоминаемые Полибием при других обстоятельствах команды кораблей Пергама, оказавшиеся в плену (Polyb. XVIII. 2, 2; 6, 3; 8, 10). Родос лишился всего трех судов и около 60 воинов . "...Филипп, которому до сих пор не доводилось ни на суше, ни на море понести в одном деле такие потери людьми, был весьма огорчен случившимся, и мужество его сильно убавилось; только перед другими он старался всеми способами скрывать свое настроение, хотя при таком положении дела сохранить спокойствие духа было невозможно. .. один вид того, что было после сражения, наводил ужас на всякого. Потери людьми были столь велики, что весь пролив тогда же, во время битвы, покрылся мертвыми телами, кровью, вооружением, обломками кораблей, а на следующие за этим дни можно было видеть все это беспорядочно нагроможденное кучами на морских берегах. Такое зрелище повергало в тяжелое смущение не одного Филиппа, но и всех македонян" (Polyb. XVI. 8, 6-10. Пер. Ф. Г. Мищенко). Победа Аттала I над флотом Филиппа при Хиосе была отмечена специальной посвятительной надписью в честь Зевса и Афины Никефоры (IvP. 52).