Трудно поверить, что клетки млекопитающих несут в себе около двадцати тысяч генов, и всего лишь четыре из них необходимы для того, чтобы превратить полностью дифференцированную клетку в ее плюрипотентную предшественницу. При помощи этих четырех генов профессор Яманака сумел закатить шарик с самого дна одной из уоддингтоновских ложбин в верхнюю точку его ландшафта.
Нет ничего удивительного в том, что Шинья Яманака и Казутоши Такахаши опубликовали результаты своих открытий в журнале Cell («Клетка») — самом авторитетном и солидном в мире издании, посвященном биологическим исследованиям[10]. Что заставило слегка удивиться, так это последовавшая реакция. Все в 2006 году понимали, что это величайшее открытие, однако понимали они и то, что назвать его таковым можно лишь в том случае, если публикация в журнале соответствует истине. Очень многие ученые просто не могли поверить, что так оно и есть. Нет, они ни на мгновение не заподозрили профессора Яманаку и доктора Такахаши во лжи или в какой-либо подтасовке результатов. Они всего лишь усомнились, что исследователи сами не ошиблись в чем-либо при проведении экспериментов, потому что не может быть все настолько просто. Это можно сравнить с тем, что человек, решивший найти Святой Грааль, обнаружил его уже на второй минуте поисков под пакетом с зеленым горошком у задней стенки собственного холодильника.
Вполне очевидное развитие событий, казалось бы, напрашивалось само собой — кто-нибудь должен повторить работу японских ученых и посмотреть, получатся ли у него такие же результаты. Для читателя, не занимающегося наукой профессионально, это может показаться странным, но лаборатории не помчались наперегонки друг с другом в стремлении первыми повторить исследования своих коллег. Шинья Яманака и Казутоши Такахаши потратили два года на проведение экспериментов, которые были в высшей степени трудоемкими и требовавшими скрупулезной точности на каждой их стадии. Другие лаборатории, кроме того, были жестко привязаны к проведению собственных исследовательских программ и не горели особым желанием отвлекаться от них. Еще одним препятствием было то, что организации, выделяющие исследователям средства для осуществления конкретных проектов, мягко говоря, не приходят в восторг, если сотрудники лабораторий вдруг забрасывают утвержденную программу исследований и начинают заниматься чем-то совершенно посторонним. Особенно неприятно и опасно в такой ситуации то, что конечные результаты могут оказаться негативными. На практике это означало, что только располагающая неограниченными финансовыми ресурсами и оснащенная по последним требованиям лаборатория с очень уверенным в себе руководителем может задуматься о том, чтобы «тратить время» на воспроизведение и повторение чьих-то экспериментов.
Рудольф Джениш из института Уайтхеда в Бостоне по праву считается колоссом в области создания генетически модифицированных животных. Родившийся в Германии, вот уже почти тридцать лет он работает в Соединенных Штатах. Обладатель вьющихся седых волос и впечатляющих усов, он сразу же приковывает к себе взгляды участников любых конференций. Может быть, и неудивительно то, что именно он стал тем ученым, который отважился отложить выполнение собственных исследовательских проектов и лично убедиться в том, что Шинья Яманака действительно осуществил невозможное. В конце концов, ему принадлежит следующее общеизвестное высказывание: «На протяжении многих лет я брался за многие рискованные проекты, поскольку считаю, что, если вам пришла блестящая идея, вы просто обязаны учитывать возможность неудачи и продолжать эксперименты».
На конференции в Колорадо в апреле 2007 года профессор Джениш выступил с докладом, в котором сообщил, что ему удалось повторить эксперименты Яманаки. Результаты совпали. Яманака был прав, iPS клетки действительно могут быть созданы при введении всего лишь четырех генов в дифференцированную клетку. Эта новость произвела на слушателей эффект разорвавшейся бомбы. В зале воцарилась атмосфера, подобная той, что можно увидеть в ключевых эпизодах старых фильмов, когда присяжные оглашают свой вердикт, и репортеры сломя голову бросаются к телефонам, чтобы сообщить о нем редакторам своих изданий.
Рудольф Джениш был великодушен — он охотно признал, что взялся за воспроизведение этих экспериментов, поскольку был уверен, что Яманака ошибается. То, что произошло после этого в отрасли, можно назвать настоящим переворотом. Во-первых, действительно крупные лаборатории, занимающиеся исследованиями стволовых клеток, начали изучать методику Яманаки, оттачивая и совершенствуя ее, чтобы добиться наибольшей эффективности. Через какую-то пару лет даже те лаборатории, которые прежде не вырастили ни единой ЭС клетки, вовсю занимались созданием iPS клеток из интересующих их тканей и доноров. Материалы исследований на тему iPS клеток теперь публикуются еженедельно. Эта техника модифицирована для прямого превращения человеческих фибробластов в нервные клетки человека без предварительного создания iPS клеток[11]. Это можно сравнить с тем, что мы закатываем шарик вверх до середины склона уоддингтоновского эпигенетического ландшафта, а затем запускаем его вниз по другой выемке.
Трудно не задаться вопросом, было ли для Шиньи Яманаки обидно, что никто не стал развивать его работу и пользоваться результатами исследований, пока американская лаборатория не доказала его правоту. В 2009 году он разделил Ласкеровскую премию с Джоном Гердоном, так что, возможно, он и не сильно переживает. Его репутация теперь не подлежит сомнению.
Вопрос денег
Если бы все, что мы читаем, являлось исключительно научной литературой, то наш рассказ об этой истории был бы повествованием восторженным и весьма незатейливым. Однако существуют и другие источники информации, в частности, патентные свидетельства, на которые обычно обращают внимание через некоторое время после появления в специализированных журналах статей, сопровождаемых рецензиями экспертов. Как только начинают появляться заявки на получение патента, история приобретает несколько усложненный сюжет. Для этого всегда требуется некоторое время, так как заявки на патент после представления документов в патентное ведомство остаются конфиденциальными от года до полутора лет. Это делается для того, чтобы защитить интересы изобретателей, поскольку такой льготный период дает им время завершить работу над некоторыми секретными аспектами своих исследований, не разглашая всему миру, что они изобрели. Здесь важно понимать, что и Яманака, и Джениш подали заявки на получение патентов на открытие, сделанное каждым из них в управлении судьбами клеток. Обе эти патентные заявки были приняты, патенты выданы, и теперь, вероятно, только в суде предстоит решать, кто из них имеет юридическое право на владение патентом. Осложняется решение этого вопроса тем, что, хотя Яманака первым опубликовал результаты своих исследований, подать заявку на получение патента первым успел Джениш.
Как могло такое случиться? Отчасти это объясняется тем, что процедура подачи заявки на получение патента весьма любопытна. Соискатель освобожден от необходимости доказывать каждый тезис, фигурирующий в его заявке. Он имеет право воспользоваться льготным периодом, чтобы попытаться найти какие-либо доказательства в поддержку утверждений, сделанных в патентной заявке. С юридической точки зрения, патент Шиньи Яманаки датирован 13 декабря 2005 года и темой его является работа, описанная в нескольких абзацах выше: как взять соматическую клетку и с помощью четырех факторов — Oct4, Sox2, Klf4 и с-Мус — превратить ее в плюрипотентную клетку. Официальной датой выдачи патента Рудольфу Дженишу значится 26 ноября 2003 года. В нем описываются некоторые технические аспекты и делаются заявления относительно экспрессии гена плюрипотентности в соматической клетке. Одним из упоминаемых в патенте генов является Oct4. Однако и прежде было известно, что ген Oct4 необходим для плюрипотентного состояния, в конце концов, это и была одна из причин, по которым Яманака включил его в свои первые эксперименты по перепрограммированию. Юридические споры вокруг этих патентов, вероятнее всего, завершатся весьма нескоро.
