На протяжении последующих двух десятилетий митохондриальные заболевания отмечались еще несколько раз, обычно на основании историй болезни и разнообразных специфических тестов. Например, во многих случаях, когда митохондрии не функционируют нормально, в крови накапливается молочная кислота (продукт анаэробного дыхания), даже когда человек отдыхает. Биопсия мышц часто показывает серьезное повреждение некоторых (но, что важно, не всех) мышечных волокон. На гистологических препаратах они окрашиваются красным цветом, и поэтому их называют «рваными красными волокнами». Биохимические тесты показывают, что митохондрии таких волокон лишены цитохромоксидазы (конечного фермента дыхательной цепи) и потому неспособны к дыханию.
С клинической точки зрения такие случаи представляли собой не более чем научные курьезы. Все переменилось после 1981 г., когда дважды нобелевский лауреат Фредерик Сенгер и его группа в Кембридже опубликовали полную последовательность митохондриального генома человека. В 1980-х и 1990-х гг., по мере совершенствования методов секвенирования, оказалось возможным определить последовательности митохондриальных генов многих пациентов с подозрением на митохондриальные заболевания. Результаты оказались просто поразительны. Во-первых, они показали широкое распространение митохондриальных заболеваний — с каким-нибудь митохондриальным заболеванием рождается один человек из пяти тысяч. Во-вторых, оказалось, что митохондриальные заболевания совершенно не похожи на «нормальные» генетические болезни. Они наследуются непредсказуемым образом, часто не подчиняясь менделевским законам[72]. Их симптомы могут проявляться с разбросом в несколько десятков лет, а иногда люди, которые по всем теоретическим соображениям должны были их унаследовать, оказываются вполне здоровыми. В общем, митохондриальные заболевания прогрессируют с возрастом, так что болезнь, не причиняющая практически никаких проблем в двадцатилетием возрасте, к сорока годам может превратить человека в инвалида, но это одно из немногих обобщений, которые можно сделать. У людей с одинаковыми мутациями бывают поражены разные ткани, а разные мутации могут поражать одну и ту же ткань. Короче говоря, даже и не пробуйте читать учебник по митохондриальным заболеваниям, если хотите остаться в здравом уме.
Несмотря на огромные сложности классификации митохондриальных заболеваний, несколько общих принципов все же позволяют примерно объяснить, что же происходит. Те же самые принципы относятся и к старению. Вспомним из шестой части, что митохондрии в норме наследуются от матери, но изменчивость митохондриальной ДНК в яйцеклетках тем не менее удивительно высока. Мы видели, что некоторая степень гетероплазмии (смеси генетически разных митохондрий) встречается примерно у половины яйцеклеток, взятых из одного и того же яичника нормальной репродуктивно здоровой женщины. Если эти изменения не слишком сильно влияют на работу митохондрий, они не элиминируются во время эмбрионального развития.
Но разве может дефект никак не влиять на эмбриональное развитие? На самом деле здесь возможны варианты. Во-первых, дефектные митохондрии наследуются в малом количестве. Все митохондриальные заболевания сопровождаются гетероплазмией — в организме есть и нормальные, и дефектные митохондрии. Если из 100 тысяч митохондрий, унаследованных через яйцеклетку, ненормальными являются только 15 %, то «здоровое большинство» подавит связанные с ними недостатки. С другой стороны, мутация может присутствовать в большем количестве митохондрий, скажем, у 60 %, но быть не очень вредной. В таком случае не исключено, что эмбрион будет развиваться нормально. Кроме того, нельзя сбрасывать со счетов тот факт, что при делении оплодотворенной яйцеклетки ее митохондрии случайно распределяются между бластомерами. Может оказаться так, что все дефектные митохондрии окажутся в одном бластомере, а другие бластомеры получат только нормальные митохондрии, или же дефектные митохондрии распределятся по клеткам эмбриона более сложным образом. Отдельные клетки развивающегося эмбриона дают начало разным тканям. Если клетки эмбриона, которые впоследствии образуют долгоживущие метаболически активные ткани, такие как мышцы, сердце или мозг, унаследуют дефектные митохондрии в большом количестве, то все пропало, но если дефектные митохондрии окажутся в короткоживущих или менее метаболически активных клетках, скажем, в клетках кожи или лейкоцитах, то эмбриональное развитие может протекать нормально. Поэтому самые серьезные митохондриальные заболевания поражают долгоживущие энергетически активные ткани, особенно мышцы и мозг.
Мы находим здесь параллели со старением. Не все дефектные митохондрии унаследованы от яйцеклетки, некоторые появляются во взрослом возрасте «благодаря» свободным радикалам. В результате пораженные клетки имеют разнородную популяцию митохондрий. Дальнейшее развитие событий зависит от типа клетки. Если мы имеем дело со стволовой клеткой взрослого организма, отвечающей за регенерацию ткани, то такая клетка будет размножаться, а число дефектных митохондрий соответственно будет увеличиваться. Такой процесс может приводить к образованию «рваных красных волокон» в мышцах при некоторых митохондриальных заболеваниях, а также при «обычном» старении. Напротив, если мутация произошла в долгоживущей клетке, уже не способной к делению, например в кардиомиоците или нейроне, то она не может распространиться за пределы этой одной клетки. Тогда можно ожидать, что разные мутации в разных клетках будут складываться в мозаичную картину нарушений работы митохондрий.
Митохондриальные заболевания похожи на старение еще одной особенностью. Они тоже прогрессируют с возрастом. Это связано с характером обмена веществ в разных тканях и органах. Как мы видели, у каждого органа есть определенный функциональный порог, необходимый для нормальной работы. Симптомы болезни появляются только тогда, когда качество работы органа падает ниже этого порога. Так, например, человек может потерять одну почку и продолжать жить полноценной жизнью, но если откажет и вторая, он умрет, если ему не назначат диализ или не сделают пересадку органа. Поскольку для совершения любой работы нужна энергия, «порог» органа зависит от его метаболических потребностей. Относительно легкие митохондриальные заболевания затрагивают ткани с низкими метаболическими потребностями, например кожу, а более тяжелые затрагивают активные клетки, например мышечные. Подобный процесс происходит в тканях и по мере старения клеток. Молодая мышечная клетка, имеющая 85 % «нормальных» митохондрий, может справиться со всеми энергетическими запросами, но по мере того, как с возрастом некоторые митохондрии выбывают из строя, нагрузка на оставшиеся митохондрии возрастает. Клетка приближается к метаболическому порогу. Нарушения, связанные с мутантными митохондриями, с возрастом становятся все более явными.
