Создавая комплекс с определенным белком, SIRT6 в качестве своей мишени избирает специфические гены. Если этот белок присутствует в этих генах, то SIRT6 участвует в петле обратной связи, способствующей подавлению экспрессии гена, включаясь в классический порочный круг. У мышей с нокаутированным геном SIRT6 уровни гистонового ацетилирования на этих генах остаются высокими, потому что петля обратной связи не может быть активирована. Благодаря этому экспрессия этих генов-мишеней у мышей с нокаутированным SIRT6 повышается. Генами-мишенями являются те, которые способствуют саморазрушению или вхождению клетки в состояние перманентного стаза, известного как одряхление. Такие результаты объясняют, почему нокаут гена SIRT6 вызывает преждевременное старение[247]. Дело в том, что гены, ускоряющие процессы, связанные со старением, активируются слишком рано или слишком бурно, и происходит это в молодом возрасте.
Представьте себе пронырливого ремесленника, который встраивает в свои изделия скрытый механизм, вызывающий преждевременный износ. Определенное количество лет это устройство должно бездействовать, иначе, если процесс износа запустится слишком рано, то мастер рискует приобрести репутацию производителя некачественного товара, и никто не станет приобретать его изделия. Нокаут SIRT6 в клетках отчасти похоже на программный сбой, активирующий запуск встроенного механизма износа через, скажем, один месяц вместо двух лет.
Другие гены-мишени SIRT6 связаны с провоцированием воспалительных и иммунных реакций. Это также имеет большое значение для старения, поскольку в результате повышения активности этих путей определенные состояния по мере старения становятся все более частыми. В их число входят специфические признаки определенные сердечнососудистых заболеваний и таких хронических нарушений как ревматоидный артрит.
Есть такое редкое генетическое заболевание, которое называется синдромом Вернера. Страдающие им люди начинают стареть значительно быстрее и гораздо раньше, чем их здоровые сверстники. Этот процесс вызывается мутацией гена, входящего в трехмерную структуру ДНК, где он способствует поддержанию ее правильной конфигураций и закрученности до необходимой для определенного клеточного типа степени сжатости[248]. Обычный белок связывается с теломерами. И делает он эго наиболее эффективно, когда гистоны на теломерах утрачивают ацетиловые группы на аминокислоте 9 гистона H3. Именно эта модификация удаляется ферментом SIRT6. Это еще более убеждает нас в значимости роли белка SIRT6 для контроля старения[249].
Учитывая, что SIRT6 является гистондеацетилазой, было бы интересно исследовать влияние на старение ингибитора гистондеацетилазы. Мы могли бы предположить, что он должен оказывать такое же воздействие, как и нокаут экспрессии фермента SIRT6, то есть ускорить процесс старения. А это, в свою очередь, заставит нас лишний раз задуматься, прежде чем мы станем лечить пациентов такими ингибиторами гистондеацетилазы как САГК. В конце концов, противораковое средство, заставляющее пациента стареть быстрее, едва ли может считаться эффективным.
К счастью, с точки зрения лечения раковых больных, SIRT6 принадлежит к особому классу ферментов гистондеацетилазы, которые называются сиртуинами. В отличие от ферментов, с которыми мы имели дело в главе 11, сиртуины не подвержены влиянию САГК или любых других препаратов-ингибиторов гистондеацетилазы.
Ешьте меньше — проживете дольше
И опять мы возвращаемся к вопросу о том, удалось ли нам хоть сколько-нибудь приблизиться к открытию средства, которое мы могли бы предложить людям, мечтающим жить дольше. Имеющиеся на сегодняшний день данные не выглядят многообещающими, особенно при учете того, что многие механизмы, лежащие в основе процесса старения, являются защитными приспособлениями против развития рака. Нет большого смысла в создании лекарственных средств, способных увеличить продолжительность жизни лет на 50, если они спровоцируют развитие новообразования, которое может убить нас уже через пять лет. Однако существует один способ увеличения продолжительности жизни, уже доказавший свою удивительную эффективность не только для дрожжей или дрозофил, но и для червей и млекопитающих. И называется он ограничением потребления калорий.
Если содержание калорий в рационе грызунов при свободном доступе к пище будет понижено до 60 процентов калорий, это окажет поразительный эффект на продолжительность их жизни и развитие возрастных заболеваний[250]. Чтобы результат был очевиден, такое ограничение следует начинать в самом раннем возрасте и придерживаться его на протяжении всей жизни. У дрожжей снижение количества глюкозы (пищи) с 2 до 0,5 процентов повышает продолжительность их жизни приблизительно на 30 процентов[251].
Не прекращаются оживленные дискуссии по поводу того, обусловлен ли эффект, вызванный снижением калорий, такими сиртуинами, как Sir2 у дрожжей, или вариантами Sir2 у других животных. Sir2 частично регулируется ключевым химическим веществом, уровень которого зависит от количества питательных веществ, поступающих в клетки. Это заставило некоторых авторов предположить наличие связей между этими двумя компонентами, и такая гипотеза выглядит привлекательной. Тот факт, что Sir2 действительно важен для продолжительности жизни, не подвергается сомнению. Ограничение калорий также играет очень важную роль. Вопрос в том, действуют ли эти два фактора совместно или раздельно. На этот счет пока нет единого мнения, а результаты экспериментов в большой степени зависят от используемых модельных систем. Они могут сводиться к углубленному исследованию деталей, которые на первый взгляд выглядят незначительными, таких как, например, природа штамма пивных дрожжей или точное определение количества глюкозы в питательном растворе.
Вопрос о том, как именно работает снижение калорий, может показаться менее значимым в сравнении с самим фактом его действенности. Однако этот механизм для нас чрезвычайно важен, если мы хотим определить стратегию борьбы со старением, поскольку вопрос ограничения калорий применительно к человеку сопряжен с определенными проблемами. Понятие питания включает в себя колоссальные социальные и культурные аспекты, так как потребляемые нами продукты для нас являются не только топливом. И кроме этих социологических и психологических барьеров, ограничение калорий обладает собственными побочными эффектами. К наиболее очевидным из них принадлежат мышечное истощение и утрата либидо. Поэтому не станет сюрпризом то, что на предложение прожить дольше, но при наличии этих побочных эффектов, большинство людей ответят отказом[252].
