Ознакомительная версия. Доступно 18 страниц из 90
Перри согласен с этим. Проблемы начинаются тогда, когда адаптивный гомеостатический процесс, характерный для нормального болезненного поведения, перерастает в неадекватный процесс в больном мозге, при котором клетки микроглии перестают подчиняться жесткому регулированию, осуществляемому при помощи механизма отрицательной обратной связи. «Эволюция постаралась обеспечить максимально жесткую регуляцию этих клеток врожденного иммунитета в головном мозге, – говорит Перри, – поскольку на то у нее были весьма веские причины. В отсутствие эффективной регуляции они становятся потенциально опасными и разрушительными». Он указывает на то, что обновление микроглиальных клеток происходит локально, а не за счет клеток, поступающих извне. Следовательно, клетки микроглии могут сохранять своего рода память обо всех предыдущих инфекциях. Вот почему история перенесенных инфекций вместе с уровнем иммунных ответов определяют предрасположенность людей к болезни Альцгеймера. Идея о «примировании» клеток микроглии проистекает из исследований in vitro, которые показали, что, если подвергнуть макрофаг воздействию цитокина, убрать этот цитокин, а затем применить его повторно, макрофаг даст гипертрофированную реакцию.
В пользу модели Холмса и Перри свидетельствуют и исследования на мышах, проведенные Ирен Кнюзель и Димитрием Крстичем, ранее работавшими в Базельском университете в Швейцарии. Их работа, если будет доказано, что ее результаты можно экстраполировать на людей, показывает, что основы болезни Альцгеймера могут закладываться в чрезвычайно раннем возрасте – еще до рождения. Кнюзель вводила беременным мышам на позднем сроке беременности химическое вещество Poly I: C, которое имитирует вирусные инфекции. Это приводило к хроническому повышению уровней воспалительных цитокинов в головном мозге плода, сокращению роста и развития нейронов в период постнатального развития, а во взрослом возрасте вызывало значительное увеличение количества белка-предшественника амилоида и некоторых продуктов его распада в гиппокампе (области головного мозга, которая отвечает за обучение и память и наиболее сильно поражается при болезни Альцгеймера). Также исследователи обнаружили в гиппокампе активированную микроглию и повышенное содержание фосфорилированного тау-белка в нейронах гиппокампа, что предположительно может приводить к нарушению нормального функционирования синапсов – соединений между нейронами. Неудивительно, что эти мыши показали очень плохие результаты в тестах в Y-образном лабиринте, оценивающих пространственную память. Исследователи пришли к выводу, что пренатальное воздействие на иммунную систему может «запускать серию патологических событий, которая приводит к медленному, но неумолимому увеличению производства амилоида, гиперфосфориляции тау-белка и нарушению когнитивных функций, что создает состояние повышенной предрасположенности головного мозга к развитию болезни Альцгеймера».
Все стало еще интереснее, когда исследователи во второй раз ввели вещество Poly I: C взрослым мышам, которые уже подвергались его воздействию в материнской утробе, имитировав тем самым системную инфекцию во взрослом возрасте. Они обнаружили массивные изменения в размере и морфологии микроглии, особенно в области гиппокампа, что исследователи интерпретировали как примирование. Они также увидели аномальную миграцию и скопление вокруг поврежденных нейронов астроцитов (еще один тип иммунных клеток в головном мозге). Наконец, в отличие от мышей из контрольной группы, у дважды инфицированных мышей были обнаружены ярко выраженные амилоидные бляшки, особенно в передней части пириформной (древней) коры и энторинальной коры, т. е. в областях, которые в первую очередь поражаются у людей с болезнью Альцгеймера. Таким образом, исследователи разработали полную мышиную модель развития болезни Альцгеймера со следующей цепочкой событий: инфекция → воспаление в головном мозге → гипертрофированный ответ микроглии и астроцитов → повреждение нейронов → накопление фосфорилированного тау-белка внутри нейронов → накопление амилоидных бляшек между нейронами. Классическая амилоидная гипотеза всегда утверждала обратное – а именно, что мутации генов, отвечающих за амилоидный путь, приводят к увеличению метаболизма белка-предшественника амилоида, накоплению бета-амилоида и фосфорилированного тау-белка и затем к нейровоспалению. Но, как мы видим, разработанная Кнюзель модель болезни Альцгеймера с поздним началом полностью изменила направление этой цепочки связанных между собой событий. Именно воспаление является основным триггером и движущей силой, которая вызывает разрушение нейронов и, как следствие, накопление бета-амилоида и фосфорилированного тау-белка в мозге.
Пожалуй, из всей этой истории с исследованиями болезни Альцгеймера можно сделать один благоразумный вывод, который гласит: «Мы умны ровно настолько, насколько позволяет последний открытый нами ген!» Это особенно верно в случае Рудольфа Танзи. Его лаборатория была в числе исследовательских коллективов, которые в 1986 году обнаружил ключевую мутацию гена APP, лежащую в основе семейной формы болезни Альцгеймера, и с тех пор Танзи оставался верным защитником амилоидной гипотезы. Однако в последние годы он занял более толерантную позицию и признал роль воспаления. Как мы уже увидели, поведение иммунных клеток микроглии кажется ключом к прогрессированию заболевания, и недавно были открыты два гена – CD33 и TREM2, которые влияют на то, выполняет ли микроглия полезную защитную функцию или же действует чересчур агрессивно, давая толчок патологическому альцгеймеровскому процессу. Так вот, именно команда Танзи первой установила, какую роль играет белок CD33 в головном мозге, а также то, что в мозге людей с болезнью Альцгеймера обнаруживаются повышенные уровни белка CD33 и увеличенное количество продуцирующих его микроглиальных клеток. Как иммунные клетки мозга, клетки микроглии не только секретируют цитокины для запуска воспалительного ответа, но и отвечают за утилизацию мусора. Посредством процесса, называемого фагоцитозом, они поглощают остатки погибших клеток, поврежденные и умирающие нейроны и бета-амилоид. Таким образом, здоровая микроглия помогает удерживать образование амилоидных бляшек под контролем. В 2013 году Танзи показал, что избыточная секреция белка CD33 является единственным необходимым и достаточным условием для того, чтобы микроглия потеряла способность поглощать одну из наиболее токсичных форм бета-амилоида. При этом исследователи обнаружили, что верно и обратное – а именно, что микроглиальные клетки мышей с нехваткой белка CD33 увеличивают поглощение амилоида и что мутация гена CD33, уменьшающая выработку этого белка, защищает от болезни Альцгеймера.
Второй ген, связанный с микроглиальной функцией, TREM2 был открыт Ритой Геррейро из лаборатории Джона Харди в Университетском колледже Лондона. Кодируемый им белок по своему действию прямо противоположен белку CD33. С одной стороны, белок TREM2 стимулирует поглощение микроглией остатков погибших клеток и бета-амилоида, а с другой – удерживает микроглиальные клетки от чрезмерной реакции на воспалительные сигналы, снижает производство провоспалительных цитокинов и регулирует их поведение, заставляя оставаться добропорядочными, неагрессивными уборщиками. «Белки TREM2 и CD33 действуют как инь и ян, – объясняет Танзи. – Если уровень CD33 повышается и/или уровень TREM2 снижается, клетки микроглии прекращают поглощать амилоид, переключаются в воспалительный режим, начинают производить свободные радикалы и цитокины и из добропорядочных уборщиков превращаются в агрессивных солдат. Прекращая выполнять фагоцитарную функцию, они становятся нейротоксическими».
Ознакомительная версия. Доступно 18 страниц из 90
