Таким образом, в любой научной дискуссии о старении присутствуют два разных аспекта. Это собственно продолжительность жизни и контроль над возрастными изменениями, сопутствующими старению. Неясной остается степень, до которой возможно или разумно разделять эти два аспекта, по крайней мере, при обсуждении продолжительности жизни человека.
Эпигенетике, несомненно, принадлежит особая роль в процессе старения. Она является хотя и не единственным, но, определенно, значимым его фактором. Поле деятельности эпигенетики, связанное со старением, в последние годы спровоцировало ожесточенные дебаты в фармацевтической промышленности, и в конце настоящей главы мы еще вернемся к этому вопросу.
Мы должны разобраться, почему, когда мы стареем, наши клетки начинают хуже справляться со своими обязанностями, в результате чего мы в большей степени подвержены риску развития таких заболеваний как рак, диабет 2 типа, сердечнососудистые болезни, слабоумие и еще многих и многих других. Одна из причин этого в том, что программа ДНК в клетках нашего организма меняется, причем не в лучшую сторону. В ДНК накапливаются случайные изменения последовательности. К ним относятся соматические мутации, влияющие на клетки тканей организма, но не на зародышевую линию. Многие виды рака приводят к изменениям последовательности ДНК, часто вызываемым довольно существенными перестановками хромосом, при которых генетический материал передается от одной хромосомы к другой.
Виновен по ассоциации
Однако, в чем мы уже убедились, наши клетки располагают многочисленными механизмами, предназначенными для того, чтобы сохранить схему ДНК максимально неприкосновенной. Где это только возможно, клеточные «настройки по умолчанию» всеми силами поддерживают геном в его исходном состоянии. Но с эпигеномом — другая история. По самой своей природе он более гибок и пластичен, чем геном. По этой причине нет ничего удивительного в том, что эпигенетические модификации у животного с возрастом меняются. Поскольку эпигеном значительно более изменчив и непостоянен, чем геном, он по мере старения организма становится куда в большей степени, нежели геном, предрасположенным к изменениям.
С некоторыми примерами этого мы уже встречались в главе 5, когда говорили о том, почему генетически идентичные близнецы по мере взросления становятся менее идентичными с точки зрения эпигенетики. Вопрос о том, как с возрастом меняется сам эпигеном, был исследован учеными, можно сказать, напрямую. В ходе экспериментов изучались две большие группы людей из Исландии и американского штата Юта, принимавшие участие в программе долгосрочных научных наблюдений. С периодичностью в одиннадцать и шестнадцать лет у этих людей брались образцы крови, из которых затем была выделена ДНК. В крови содержатся красные (эритроциты) и белые (лейкоциты) кровяные тельца. Эритроциты переносят по всему организму кислород и, по сути, представляют собой крошечные мешочки гемоглобина. Лейкоциты являются клетками, генерирующими иммунные реакции на инфекции. Эти клетки обладают ядрами и содержат ДНК.
Исследователи обнаружили, что абсолютные уровни метилирования ДНК в лейкоцитах некоторых образцов со временем меняются. Эти изменения не всегда были одинаковыми. У одних людей уровни метилирования ДНК с возрастом повышались, тогда как у других понижались. Направление изменений, как выяснилось, было однотипным в семьях. Это может означать, что связанные с возрастом изменения в метилировании ДНК были вызваны генетическими факторами или воздействием общей для семьи окружающей среды. Ученые также в деталях исследовали метилирование свыше 1500 отдельных участков CpG в геноме. Эти участки, главным образом, были связаны с кодирующими белки генами. На этих особых участках исследователи обнаружили те же тенденции, которые они зафиксировали при изучении абсолютных уровней метилирования ДНК. У одних исследуемых метилирование ДНК на особых участках оказалось повышенным, а у других пониженным. Уровни метилирования ДНК были повышены или понижены по меньшей мере на 20 процентов приблизительно у каждого десятого из всех, принимавших участие в исследованиях.
На основании данных, полученных в ходе экспериментов, ученые заявили, что «полученные ими результаты свидетельствуют в пользу предположения о том, что связанная с возрастом утрата привычных эпигенетических схем является механизмом, обусловливающим развитие распространенных возрастных заболеваний»[237]. Действительно, эти данные согласуются с моделью, в соответствии с которой возрастные ухудшения здоровья провоцируются эпигенетическими механизмами, однако в этом утверждении присутствуют оговорки, о которых мы не должны забывать.
В частности, подобного рода эксперименты обнаруживают важные взаимосвязи между эпигенетическими изменениями и возрастными заболеваниями, но они не доказывают, что одно событие является следствием другого. Люди наиболее часто тонут в периоды, когда растут объемы продаж лосьонов для загара. Из этого факта можно было бы сделать заключение, что лосьоны для загара каким-то образом воздействуют на людей, лишая их способности уверенно держаться на воде. Однако, как мы понимаем, объемы продаж лосьонов для загара повышаются в жаркую погоду, когда многие люди предпочитают проводить досуг у воды. Чем больше людей плавает, тем в среднем выше число утонувших. Это и есть очевидная взаимосвязь между двумя рассмотренными нами факторами (продажа лосьонов и смертность при купании), но ее присутствие не означает, что одно событие вытекает из другого.
Следовательно, хотя мы и знаем, что эпигенетические модификации со временем меняются, одно это не может служить доказательством, что такие изменения являются причинами заболеваний и ухудшения здоровья, ассоциирующимися с пожилым возрастом. Теоретически, эти изменения могут быть всего лишь случайными вариациями, не имеющими каких-либо функциональных последствий. Они могут быть только лишь изменениями эпигенетического фонового шума в клетке. Мы даже не знаем, приводят ли во многих клетках измененные схемы эпигенетических модификаций к изменениям в экспрессии генов. Ответ на этот вопрос был бы чрезвычайно важен, но получить его в отношении человека более чем затруднительно.
Виновен, более чем по ассоциации
Впрочем, существуют некоторые эпигенетические модификации, которые определенно играют свою роль в возникновении или развитии заболеваний. Наиболее ярким примером такого рода является рак, уже рассмотренный нами в главе 11. Свидетельством тому служат эпигенетические препараты, способные лечить некоторые специфические виды рака. Кроме того, подтверждением этому являются значительные массивы данных, полученных в различных экспериментальных системах. Они свидетельствуют, что изменение эпигенетической регуляции в клетке повышает вероятность ее перерастания в раковую клетку или способствует тому, что клетка, уже являющаяся раковой, становится более агрессивной.
Одним из вопросов, обсуждавшихся в главе 11, было увеличение метилирования ДНК, часто наблюдаемое на промоторах генов-супрессоров новообразований. Такое повышенное метилирование ДНК подавляет экспрессию генов-супрессоров новообразований. Как ни странно, увеличение метилирования ДНК на особых участках часто обнаруживается на общем фоне снижения уровня метилирования ДНК во многих других областях генома в той же раковой клетке. Это понижение метилирования может быть вызвано снижением экспрессии или активности деятельности метилтрансферазы ДНК, ДНМТ1. Такое глобальное падение уровня метилирования ДНК также может способствовать развитию рака.
