Первые шаги мировой эндокринологии
В начале и первой половине ХХ века пересадкой яичек занимались множество хирургов, и имена и опыты некоторых из них широко известны до сих пор. Например, в 1915 году Джордж Фрэнк Лидстон (1858–1923) в Чикаго одним из первых в мире выполнил трансплантацию яичек, взятых у человека, пострадавшего в результате несчастного случая. Там же, в Чикаго, доктор Виктор Д. Леспиназ (1878–1946) опубликовал свой опыт трансплантации человеческих семенников от доноров пациентам для омоложения.
В 1923 году Лео Стэнли (1886–1976), работавший в тюрьме Сан-Квентин штата Калифорния, сообщил о 20 случаях трансплантации семенников казненных заключенных другим заключенным, которые сообщили о признаках омоложения. Позже он начал использовать баранов как источник трансплантатов яичек и сообщил о том, что его пациенты, среди которых было 13 врачей, были удовлетворены результатами лечения.
В период с 1918 по 1930-е годы американец Джон Ромул Бринкли (1885–1942) превратил трансплантацию козьих яичек в процветающий бизнес, однако в 1939 году техасский суд признал его шарлатаном, тем самым дав повод для подачи серии судебных исков с требованием компенсации в миллионы долларов. Бринкли объявил о банкротстве и вскоре умер от сердечного приступа.
В 1929 году в Исландии хирург Йонас Свейнссон пересадил срезы яичек бедного фермера, нуждавшегося в деньгах, богатому норвежскому бизнесмену, который, как он тогда утверждал, удовлетворил свои потребности, и в результате его 23-летняя жена родила ему троих детей.
При этом единственная трансплантация яичек, доказанно приведшая к фертильности реципиента, была проведена Силбером между братьями-близнецами.
В ответ на ажиотаж, вызванный трансплантацией яичек и органотерапией, произошло объединение усилий фармацевтических компаний и ученых, что позволило совершить несколько революционных открытий, реабилитировать тогда еще молодую науку эндокринологию и практически искоренить органотерапию.
Важнейшие открытия биохимии и первый синтетический тестостерон
В 1920–1930-х годах биохимия как наука очень активно развивалась. Вначале были открыты важнейшие женские половые гормоны, а затем и мужские. В 1932 году в Национальном институте медицинских исследований в Лондоне и в Баварской академии наук в Мюнхене была открыта кольцевая структура стероидов и желчных кислот. Это открытие стало поводом для активной дискуссии в отношении количества колец в структуре стероидов.
Учитывая важность проблемы, Организация здравоохранения Лиги Наций (предшественницы ВОЗ – Всемирной организации здравоохранения) стала спонсором соответствующего исследования, в ходе которого знаменитые химики, в том числе Эдмунд А. Дойзи, Адольф Бутенандт и Гай Марриан, пришли к консенсусу, что у стероидов четыре кольца, а у четвертого кольца – пять атомов углерода. А незадолго до этого выдающийся исследователь Эрнест Лакер выделил прегнандиол и эстрон из мочи беременной кобылы. В 1934 году Бутенандт и еще три команды ученых добавили прогестерон к набору половых стероидов. Основной целью всех проводимых исследований было искоренение органотерапии и разработка методов, которые способствовали безопасному и эффективному уменьшению выраженности гипогонадизма.
Научные факты
Наблюдая за ростом гребешка у кастрированного петуха под влиянием трансплантированных семенников, в 1929 году Мур и соавторы установили стандартизированный «тест гребешка» для каплунов, измеряющий андрогенную активность в квадратных сантиметрах увеличивающейся поверхности гребня. Этот первый биоанализ облегчил определение андрогенной активности различных биологических субстанций.
В 1930 году немецкие ученые Леве и Восс (Loewe и Voss) использовали биологические эффекты андрогенов и разработали «тест цитологической регенерации», основанный на повторном росте эпителия семенных пузырьков под действием андрогенных веществ (Loewe-Voss-Test).
Этот тест помог решить вопрос, существует ли только один или несколько андрогенных стероидов, а если их больше, то какой из них может быть наиболее сильнодействующим.
Тогда еще гипотетический мужской гормон назывался «андрокинин».
В 1935 году после длительных переговоров фармацевтические компании Ciba (Швейцария) и Schering-Kahlbaum (Германия), раздельно работавшие в этой области фармакологии, объединили свои усилия и решили информировать друг друга о прогрессе в своих разработках. После этого ведущие ученые, работающие в этой сфере, Леопольд Ружичка (1887–1976) из Технического университета Цюриха и Адольф Бутенандт (1903–1995) из Технического университета в Гданьске были просто вынуждены обменяться имеющимися у них данными. В 1937 году сотрудничество Ciba-Schering было расширено за счет включения в проект компаний Boehringer (Германия), Chimio Roussel (Франция) и Organon (Нидерланды). В результате был сформирован настоящий синдикат по обмену знаниями и планированию мировых продаж полученных фармакологических агентов по заранее согласованным ценам.
Еще в 1931 году Адольф Бутенандт, который в то время еще работал в Геттингенском университете, выделил андрогенный стероид андростерон (андростан‐3α-ол‐17-он) из 15 000 литров (!!!) мочи, которую предоставили молодые полицейские из Берлина. Команда специалистов из компании «Шеринг» обработала собранную у полицейских мочу, и в итоге было получено 15 мг этого гормона, который, по мнению Бутенандта, и являлся основным андрогенным гормоном.
Группа других ученых под руководством Эрнста Лакера (1866–1947) из Амстердамского университета и специалистов из компании «Органон» специализировалась на извлечении гормонов из желез животных. В 1934 году из 100 килограммов семенников быка они выделили 10 миллиграммов другого андрогена 17β-гидрокси‐4-андростен‐3она, который в проведенных ими испытаниях проявлял более сильную андрогенную активность по сравнению с андростероном. Они назвали этот гормон тестостероном.
В том же году Бутенандт и Ханиш в Гданьске, а также Ружичка и Веттштейн в Цюрихе и Базеле опубликовали результаты химического синтеза тестостерона, положив начало современной клинической фармакологии тестостерона и мужской репродуктивной физиологии. Для синтеза тестостерона Бутенандт использовал дегидроандростерон, в то время как Ружичка использовал деградационный подход, который он также применил для получения 17альфа-метилтестостерона – первого эффективного препарата тестостерона для перорального применения.
