Создается впечатление, что привычное потребление кофеина может даже защищать нас от тревоги. В исследовании, проведенном на более чем 400 людях, Питер Роджерс оценивал настороженность, тревогу и головную боль до и после употребления 250 миллиграммов кофеина (он назначался в два приема с интервалом в 90 минут) в сравнении с плацебо. Роджерс обнаружил, что даже у пациентов с генетической предрасположенностью к кофеиновой тревожности ежедневное употребление дозы, меньшей двух СДК, вызывает развитие толерантности к этому эффекту.
Все эффекты кофеина – от повышения спортивных результатов и познавательной способности до бессонницы и тревоги – варьируют в зависимости от того, как быстро происходит метаболизм препарата. Период его полураспада в организме человека составляет около четырех-пяти часов. Это время, которое требуется, чтобы концентрация кофеина снизилась на 50 процентов. Но у разных людей оно может отличаться. У женщин, принимающих противозачаточные таблетки, данный процесс происходит в два раза медленнее, поэтому они получат вдвое больший удар от того же количества вещества. (У беременных женщин, особенно на последних четырех неделях, эффект выражен еще сильнее. Но многие отказываются от кофеина на время беременности и потому не испытывают его воздействия.) У курильщиков кофеин распадается в два раза быстрее, так что по сравнению с некурящими они получат половину кофеинового удара. Эффект также зависит от веса тела.
Чтобы лучше понять эти переменные, представьте себе пару: мужчину, который курит и весит 81 килограмм, и женщину, принимающую противозачаточные таблетки и весящую 61 килограмм. Если они вместе выпьют по чашечке кофе, то женщина получит почти в пять раз более сильный кофеиновый удар, чем мужчина. Чтобы испытать такой же удар, ему придется выпить еще четыре чашки. Это то, что я называю столкновением «Безумцев» с «Сексом в большом городе»[48].
Я говорю о «Безумцах», потому что во времена этого сериала люди курили как паровозы. Но количество курящих американцев значительно сократилось – с чуть более 40 процентов до менее 20. Некурящему, чтобы получить такой же удар, как курильщику, требуется в два раза меньше кофеина. Под «Сексом в большом городе» я подразумеваю 17 процентов американских женщин, которые принимают противозачаточные таблетки. Чтобы получить сравнимый удар, им тоже требуется в два раза меньшее количество кофеина. Обе тенденции – меньше сигарет и больше противозачаточных таблеток – позволяют каждому миллиграмму кофеина действовать более продолжительное время.
Так что снижение курения и рост оральной контрацепции приводят к уменьшению потребления кофеина. Хотя эти изменения образа жизни не являются главной причиной того, что кофе стали пить меньше, интересно, что они тоже играют кое-какую роль.
Механизм, посредством которого курение и прием оральных контрацептивов влияют на продолжительность циркуляции кофеина, – цитохром Р450 1А2, также известный как CYP1A2. Это основной фермент, который разрушает кофеин до его метаболитов, то есть он частично отвечает за изменчивость того, как мы усваиваем кофеин. Двоюродный брат этого фермента, CYP2E1, также играет определенную роль. Они производят действие, обратное тому, которое является последним шагом в процессе синтеза кофеина: они его деметилируют и превращают в метаболиты, преимущественно в параксантин (вызывающий схожие с кофеином эффекты), теобромин и теофиллин.
Беременность, оральные контрацептивы и заболевания печени ингибируют фермент, а курение повышает его активность. Как ни странно, овощи, которые мы употребляем, тоже могут играть определенную роль. Например, крестоцветные, такие как брокколи, способны увеличивать активность фермента, а зонтичные, вроде сельдерея, – уменьшать. (Дело усложняется еще тем, что влияние крестоцветных на активность фермента у женщин отчетливо сильнее, чем у мужчин.)
В дополнение к другим переменным, управляющим усвоением кофеина, включая вес, приобретенную толерантность, курение, применение оральных контрацептивов и количество съедаемой брокколи, – ученые постоянно изучают, как влияет на этот процесс генотип.
Для лучшего понимания генетической основы метаболизма кофеина в 2010 году Эми Ян из Чикагского университета изучила результаты исследований с участием близнецов. Они показали, что существует сильная генетическая предрасположенность к кофеину, особенно среди тех, кто пьет много кофе (более пяти чашек кофе в день в одном исследовании и свыше 625 миллиграммов в день – в другом). Ян также отметила, что генетика отвечает за два самых известных побочных эффекта кофеина. «Лабораторные исследования на людях показали, что восприимчивость некоторых к определенным эффектам, таким как тревога и бессонница, может быть связана с конкретными аллелями [аденозиновых] рецепторов».
Выявление генетического аспекта нарушений сна помогает дополнить картину, впервые обрисованную в общих чертах в рамках подготовки к процессу Coca-Cola в Чаттануге. В своей статье в журнале Sleep Ханс-Петер Ландольт отмечает, что Гарри Холлингворт наблюдал несколько субъектов, у которых не было никаких проблем со сном после небольших доз кофеина. Теперь, сказал Ландольт, мы начинаем понимать механизмы, вызывающие эти различия. «Сто лет спустя после Холлингворта, – пишет он, – фармакогенетические исследования кофеина не только выявили вклад отдельных молекул в индивидуальную чувствительность к этому веществу, но и показали, что A2A-рецепторы являются частью биологического пути, который регулирует сон у млекопитающих».
Из четырех типов рецепторов аденозина ведущую роль играют два. Наиболее распространенные – рецепторы А1, их много в коре головного мозга (нейроны коры участвуют в выполнении высшей когнитивной функции). Рецепторы А2А расположены в более ограниченных областях в глубине мозга, в базальных ганглиях, они связаны с движением, усвоением двигательных навыков, мотивацией и вознаграждением.
Некоторые люди наследуют генетический признак, который влияет на их способ метаболизма кофеина. Существуют конкретные индивидуальные генетические варианты, называемые полиморфизмом по одному нуклеотиду. Их много, так что легко понять, почему ученые называют их просто ПОН. A2A-рецепторы регулируются геном, известным как ADORA2A. Люди, имеющие определенную разновидность этого гена, гораздо более восприимчивы к воздействию кофеина. Ян написала, что один из ПОН играет важную роль в психических расстройствах, провоцируемых кофеином: «Тот факт, что один и тот же ПОН связан и с вызванной кофеином тревогой, и с паническим расстройством, подтверждается наблюдением, что у пациентов с паническими расстройствами кофеин особенно часто вызывает тревогу, из чего следует, что оба типа патологии связаны с полиморфизмом рецепторов A2A».
В том, что касается панического расстройства, Ян ссылается на исследования бразильского врача Антонио Нарди и его коллег. Нарди пытался лучше понять механизмы панических атак, используя кофеин (как предлагал Греден) в качестве «фармакологического зонда». Люди, которые страдают паническими расстройствами, испытывают повторяющиеся внезапные приступы, при которых они ощущают, что происходит нечто ужасное и они не могут на это повлиять. Приступы заканчиваются, но вызывают сильное истощение. Часто они сопровождаются страхом инфаркта или смерти. Панические атаки очень распространены во всем мире, ими страдает около 15 человек на каждую тысячу, причем женщины в два раза чаще мужчин.
