Фармакология сна. Красная или синяя таблетка?
От дендрита – к синапсу. ГАМК – главная молекула сна. Победила ли валериана плацебо? Подарок святой Варвары. Лекарство против страха. Поколение Z. Почему аллергия мешает спать? Как обмануть внутренние часы? Мыши и болезнь Альцгеймера
Концепция управления сном базируется на модели регуляции сна, предложенной Клиффордом Сейпером в 2005 г. Согласно этой концепции, за контроль над функциональным состоянием мозга борются две системы – система поддержания бодрствования, так называемая активирующая, и система, вызывающая сон, – синхронизирующая (имеется в виду возникающая во сне синхронизация деятельности нейронов, которая выражается в замедлении ритма электрической активности). На стороне активирующей системы действует еще один «игрок» – внутренние часы (супрахиазменные ядра гипоталамуса). В светлое время суток эти ядра тормозят центр сна и усиливают активность центров бодрствования. С наступлением темноты тормозящее влияние уменьшается и центры сна берут верх, затормаживают центры бодрствования и заставляют нейроны коры разряжаться в пачечном, характерном для сна, режиме.
Напомним основы нейрофизиологии. Электрическое взаимодействие между нейронами в мозге осуществляется посредством синапсов (соединений). Типичный синапс обычно возникает между аксоном (длинным отростком) и дендритом (коротким отростком) нейрона. Между клеточными оболочками двух нейронов находится синаптическая щель – пространство, через которое от аксона к дендриту плывет химический передатчик информации – медиатор. Медиаторы, использующиеся в нервной системе, называются нейромедиаторами. Поверхности нейронов, обращенные внутрь синапса, содержат рецепторы, которые регулируют выделение медиатора (со стороны клетки – передатчика информации), рецепторы, реагирующие на медиатор (на противоположной стороне синапса), и рецепторы, влияющие на обратный захват клеткой-передатчиком уже использованного медиатора. Передача информации в синапсе возможна только в одну сторону – это направление от аксона к дендриту. Время, за которое медиатор преодолевает синаптическую щель, называется синаптической задержкой. Ее длительность составляет 0,5 миллисекунды. Соединяясь с рецептором на противоположной стороне синапса, медиатор вызывает в клетке-приемнике комплекс различных эффектов. В большинстве случаев эти эффекты сводятся к изменению электрического потенциала нейрона и передаче электрического импульса по цепи дальше. В одной клетке может образовываться несколько медиаторов, которые выделяются в одном синапсе, обычно один из медиаторов изменяет активность другого (является модулятором). Пример – нейропептид галанин, который вырабатывается в тех же нейронах, что и ГАМК, а именно – в гипоталамическом центре сна.
Основным веществом сна является гамма-аминомасляная кислота. Эта аминокислота является «универсальным тормозным медиатором» ЦНС. Соединяясь со специфическими рецепторами, ГАМК вызывает гиперполяризацию клетки (клеточная мембрана при этом приобретает еще более отрицательный заряд), что затрудняет генерацию потенциала действия (для этого клетке нужно достичь порогового значения в –55 мВ). Известно два типа рецепторов ГАМК. Наиболее распространены ионотропные ГАМКА-рецепторы. Они представляют собой ионные каналы в мембране нейрона, которые образованы пятью белковыми субъединицами. Известно 16 типов белков, образующих ГАМКА-рецептор: альфа (шесть изоформ – изоформа представляет собой любую из нескольких разных форм одного и того же белка), бета (три изоформы), гамма (три изоформы), а также дельта, эпсилон, пи и тета (одна изоформа в каждой). Главной из них является альфа-изоформа – соединение с ней вызывает комплекс реакций, зависящих от ее вида. Различные изоформы белковой альфа-субъединицы по-разному представлены в мозговых центрах, и в конечном итоге клинический эффект будет зависеть от того, какая именно изоформа альфа-субъединицы стимулируется. ГАМК стимулирует все изоформы – потому эта аминокислота и является универсальным тормозным медиатором. В дальнейшем были синтезированы химические вещества с избирательным действием на отдельные альфа-субъединицы, их клинический эффект является уже селективным в зависимости от того, в каком центре мозга больше представлена конкретная альфа-субъединица. Другие субъединицы, составляющие ГАМКА-рецепторный комплекс, имеют вспомогательное значение – они изменяют величину основного эффекта связывания ГАМК в большую или меньшую сторону.
