II.7.1. Капли от неизлечимой старческой болезни
Начало проекта. А теперь по порядку: что же такое наш SkQ1 и откуда он взялся?
В основе проекта было положено утверждение, что можно попытаться прервать программу старения, предотвратив происходящий с возрастом подъем уровня митохондриальных АФК. Подчеркнем, что речь здесь должна идти не о любых АФК, а лишь об их избытке, возникающем внутри митохондрий в процессе старения организма. Дело в том, что АФК, как уже отмечалось, не только участвуют в реализации программы старения, но и выполняют целый ряд полезных функций, таких как активация генов пролиферации; защита организма от бактерий; ликвидация клеток, зараженных вирусами, а также клеток, вставших на путь малигнизации, «бездомных» клеток, случайно покинувших свою ткань и попавших в другую, и т. д.
Но как адресовать антиоксидант в митохондрии? Пауль Эрлих сто лет тому назад мечтал о «магической пуле» — лекарстве, адресованном в больную ткань, а нам нужно в качестве мишени использовать не ткань, а нечто гораздо более мелкое — внутриклеточную органеллу. Здесь нам придется возвратиться к работе, выполненной одним из нас совместно с Е.А. Либерманом в конце 60-х гг., а именно — к описанию проникающих ионов, впоследствии названных Дэвидом Грином «ионами Скулачева» (Sk+ и Sk~). Заряд этих ионов, таких как, например, тетрафенилфосфоний, экранирован крупными гидрофобными остатками и сильно делокализован, что препятствует образованию «водной шубы» вокруг иона и резко повышает его способность проходить через липидный барьер биомембран. Тогда же мы высказали предположение, что проникающие катионы могут использоваться как «молекулы-электровозы» для адресной доставки в митохондрии других соединений, лишенных положительного заряда или заряженных, но не проникающих через мембраны. Как показали наши опыты, в живой клетке митохондрия — единственная органелла, внутренность которой заряжена отрицательно по отношению к цитозолю. Поэтому любые проникающие катионы автоматически оказываются адресованными в митохондрии. Эта мысль была использована нами для объяснения роли катионной группы карнитина в транспорте в митохондрии остатков жирных кислот, а затем М. Мерфи и Р. Смитом для конструирования антиоксидантов, адресованных в митохондрии. В большинстве работ М. Мерфи использовалось вещество под названием MitoQ, где в качестве антиоксиданта был выбран убихинон, а в качестве Sk+ — катион децилтрифенил-фосфония.
Мы подтвердили способность микромолярных концентраций MitoQ накапливаться в митохондриях и защищать их от окислительного стресса. Однако оказалось, что даже небольшая передозировка этого вещества ведет к изменению знака эффекта: из антиоксиданта MitoQ превращается в мощный прооксидант, катализируя генерацию митохондриями перекиси водорода с рекордной скоростью. Такие же наблюдения были сделаны и в трех других лабораториях, в том числе и в группе самого Мерфи. Как тут не вспомнить Чехова: «От чего умер ваш дядя? — Он вместо 15 капель Боткина, как прописал доктор, принял 16!»
Тогда мы обратились к пластохинону — переносчику электронов, действующему вместо убихинона в фотосинтети-ческих электронтранспорных цепях хлоропластов растений и цианобактерий. В процессе эволюции возможной причиной замены убихинона, участвующего в дыхательной цепи митохондрий, на пластохинон в хлоропластной редокс-цепи той же растительной клетки могли бы быть именно лучшие антиоксидантные свойства пластохинона по сравнению с убихиноном, описанные в химических опытах на модельных системах. Фактически хлоропласт, образующий кислород, всегда находится в условиях гораздо более сильного окислительного стресса по сравнению с митохондриями, поглощающими этот кислород. Пластохинон в отличие от убихинона имеет две метильные группы вместо метоксильных, а единственная метильная группа убихинона заменена на водород. Оказалось, что такие замены резко повышают антиоксидантную активность полученного соединения в биологических системах. Если для MitoQ концентрации, вызывающие анти- и прооксидантные эффекты, различаются менее чем вдвое (300 и 500 нМ), то для пластохинонового производного децилтрифенилфосфо-ния, названного SkQ1, это различие возросло до 32 раз (25 и 800 нМ). С получением этого результата стало ясно, что в наших руках оказался уникальный по своей эффективности антиоксидант, действие которого специфически направлено на митохондрии и в малых дозах не осложнено побочным прооксидантным действием. Это наблюдение принципиального характера побудило нас организовать амбициозный мегапроект, главной целью которого явилось создание на основе SkQ лекарственного препарата, замедляющего действие гипотетической программы старения человека.
