взаимосвязей между биполярным аффективным расстройством и характерным маркером ДНК – полиморфизмом длины фрагментов рестрикции (RFLP – restriction fragment length polymorphism). В статье, опубликованной в 1987 году в журнале Nature, исследователи доложили, что в популяции аманитских меннонитов была обнаружена корреляция между частотой маниакально-депрессивной болезни и фрагментом ДНК, расположенным на коротком плече 11 хромосомы.[75] Появилась надежда, что данное открытие станет поворотным моментом, однако этого не случилось. Эта взаимосвязь не была подтверждена на других популяциях. Оказалось (как это произошло с Х-хромосомой), что ген или группа генов, расположенных на определенной хромосоме, не могут являться существенным компонентом, определяющим возникновение маниакально-депрессивной болезни.
Вышеупомянутое молекулярно-генетическое исследование, выполненное на популяции аманитских меннонитов, использовало анализ сцепления между генными локусами. Цель такого анализа состоит в том, чтобы обнаружить область на отдельной хромосоме, где расположены ген или гены, потенциально связанные с расстройством. Он может использоваться, когда болезнь возникает в пределах одной семьи и имеется возможность исследовать и здоровых, и больных ее членов. Другая наиболее часто используемая методика в молекулярно-генетических исследованиях – это анализ ассоциации ряда генов кандидатов. При этом оценивается частота встречаемости специфических аллелей отдельных генов в группах больных и здоровых лиц. Функциональный ген-кандидат отбирается на основе нейробиологических или фармакологических исследований, свидетельствующих об ассоциации, например, между специфической нейромедиаторной системой и заболеванием. Критерием отбора позиционируемого гена-кандидата является его присутствие в области хромосомы, в отношении которой по результатам анализа сцепленных генов были выявлены взаимоотношения с маниакально-депрессивной болезнью.
Исследования, проведенные при помощи анализа наследования сцепленных генов, показали, что локусы, предрасполагающие к маниакально-депрессивному расстройству, могут располагаться на многих хромосомах (рисунок 2). Каждая хромосома состоит из длинного плеча, обозначаемого «q», и короткого плеча, обозначаемого «p». С использованием этих обозначений можно перечислить те области хромосом, в которых, по данным исследований, были обнаружены гены, связанные с наследованием биполярного расстройства: 2q, 4p, 4q, 6q, 8q, 9p, 10q, 11p, 12q, 13q, 14q, 16p, 16q, 18p, 18q, 21q, 22q и Xq. Это означает, что свой вклад в предрасположенность к заболеванию вносит значительное число генов, однако вероятность возникновения заболевания выше при их определенных сочетаниях. Анализ сцепленного наследования также продемонстрировал, что некоторые области (например, 13q и 22q) ассоциируются с риском и биполярного аффективного расстройства, и шизофрении. [57],[129]
Можно предположить, что возникновение маниакально-депрессивной болезни обусловлено накоплением аллелей многих генов, которые по отдельности могут встречаться и у здоровых лиц. Вклад каждого гена в генез маниакально-депрессивной болезни может быть небольшим (до нескольких процентов). Таким образом, чтобы заболевание проявилось, необходимо наличие достаточного числа генов. Возможно, что большая часть генов предрасполагает к развитию биполярного расстройства I типа, а меньшее их число ассоциируется с возникновением биполярного расстройства II типа, расстройств биполярного спектра, выраженных гипертимных или циклотимических личностных характеристик и, вероятно, униполярных депрессий. Кроме того, гены наследственной предрасположенности могут взаимодействовать и с внешними факторами, например, стрессовыми ситуациями. В этой связи использование других молекулярно-генетических методов часто позволяет установить, каким образом отдельные гены влияют на начало болезни.
Рис. 2. Набор хромосом человека. Большая часть из них (хромосомы 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 18, 21, 22 и X-хромосома) содержит локусы, несущие наследственную предрасположенность к развитию маниакально-депрессивной болезни.
Большинство исследований, в которых изучались функциональные гены-кандидаты, рассматривали гены, отвечающие за нейромедиаторные системы, в отношении которых, по данным нейрохимических и психофармакологических исследований, были обнаружены корреляционные связи с возникновением маниакально-депрессивной болезни. Сюда относятся гены, кодирующие компоненты норадренергической, дофаминергической и серотонинергической систем нейротрансмиттеров. Кроме того, изучались гены, связанные с внутриклеточной передачей сигналов, среди которых в исследованиях главным образом рассматривались гены, кодирующие фрагменты фосфоинозитолового (PI) и cAMP (ген CREB) каскадов. Предметом изучения стали также гены, ассоциирующиеся с процессами нейрональной пластичности, среди которых в исследованиях наиболее популярен ген, кодирующий нейротрофный фактор мозга (BDNF). Клинические особенности заболевания пробудили интерес и к генам, опосредующим ритмичность биологических процессов. Часто случалось, что в отношении обнаруженных генов ранее выявлялась их взаимосвязь с возникновением шизофрении. Примером может служить ген активатора оксидазы D-аминокислот (DAAO).
В настоящее время в психиатрии наиболее часто изучается ген транспортера серотонина (5HTT), расположенный на хромосоме 17q. Транспортер серотонина – это белок, осуществляющий обратный захват серотонина пресинаптическим нейроном, таким образом, ему принадлежит видная роль в регулировании концентрации этого нейромедиатора в синаптической щели. Полиморфизм промоторной области гена (5HTTLPR) имеет функциональную значимость, поскольку длинная («l») и короткая («s») аллели данного гена определяют, соответственно, повышенную и сниженную активность транспортера. Популяционные исследования показали, что и при униполярных, и при биполярных аффективных расстройствах чаще встречается аллель «s».[105] Таким образом, можно предположить, что ген транспортера серотонина является одним из генов, предрасполагающих к болезни. Вместе с тем, небезынтересно рассмотреть в динамике развитие воззрений на то, как полиморфизм гена может влиять и на предрасположенность к заболеванию, и на возникновение некоторых из его симптомов. Достаточно давно было показано, что короткая аллель ассоциируется с такой личностно-типологической чертой, как невротизм, который сам по себе считается одним из факторов риска депрессии.[152] В дальнейшем в нескольких исследованиях было продемонстрировано, что «s» вариант гена чаще встречается у лиц с суицидальными тенденциями.[89] Немаловажной при этом представляется опубликованная несколько лет назад работа, выполненная под руководством Абсалема Кэспи, в которой доказывалось, что короткий вариант гена ассоциируется с большей подверженностью депрессиям, вызванным стрессовыми факторами.[50] Это исследование стало первым, в котором указывалось на четкое взаимодействие между генетическими и средовыми факторами. А в недавно проведенных нейровизуализационных исследованиях было подтверждено, что аллель «s» связана с избыточным ответом миндалины на тревожные стимулы.[103]
С генетических позиций значимость дофаминергической системы при биполярном аффективном расстройстве прежде всего сводится к двум генам, кодирующим рецепторы. Одним из них является ген D1 дофаминергических рецепторов (DRD1), которые представляются важными для функционирования префронтальной коры. Он расположен в локусе 5q35. Познанская исследовательская группа, работающая над вопросами психогенетики, обнаружила корреляцию между полиморфизмом этого гена и биполярным аффективным расстройством.[66] Ген дофаминового D4-рецептора имеет расположение 11p. Согласно одним данным, этот ген ассоциируется с такими чертами личности, как экстраверсия и поиск новизны[92], по другим – он также определяет склонность к биполярному аффективному расстройству.[179]
Еще одним популярным в психиатрии геном является ген катехол-О-метилтрансферазы (COMT). COMT представляет собой фермент, выделенный в конце 1950-х годов уже упоминавшимся обладателем Нобелевской премии Джулиусом Акселродом; он отвечает за метаболизм катехоламинов, в том числе и за распад дофамина в префронтальной коре. Ген COMT расположен на хромосоме 22q11. Делеция этой области хромосомы соотносится с более частым развитием шизофрении и маниакально-депрессивной болезни, о
