прикидываете, какой может быть структурная химическая формула такого ингибитора: какие функциональные группы могут связываться с вашей мишенью — тройкой избранных аминокислотных остатков. При необходимости вы привлекаете специалиста по конформационным расчетам, который проверяет, не противоречит ли пространственная структура вашего ингибитора трехмерной конфигурации «кармана» фермента. Он же может подсказать слегка модифицированные варианты ингибитора, удовлетворяющие тому же условию. Платит за работу специалисту компания, которую вы тут же регистрируете и которая пока что состоит из вас одного.
Предложенные расчетом молекулы надо синтезировать и провести самые первые биологические испытания — на культурах клеток. Здесь потребуется участие по крайней мере еще двоих — химика и биолога, обладающих доступом к соответствующему оборудованию и, желательно, опытом работы в своих областях. Их услуги обходятся недешево, и у вас есть две возможности: или вы уговариваете их присоединиться к компании в надежде на будущие заработки, или обращаетесь к инвесторам за займом, предоставляемым под те же надежды, а то и под залог вашего дома и прочего имущества — но это крайний случай.
На этом обычно процесс и заканчивается — клетки не реагируют на ваши молекулы. Если же все-таки удается получить какие-то обнадеживающие результаты, для инвесторов появляется стимул существенно увеличить вложения в вашу компанию — раз в десять. Потому что тогда вы должны будете перейти к гораздо более мощным методам драг-дизайна. Понадобится скрининг синтетических библиотек соединений, похожих на ваш ингибитор, с отбором тех, которые лучше других связываются с соответствующими клетками, а также виртуальный скрининг, отбирающий молекулы, лучше других подходящие к «карману» мишени-фермента. После этого отобранные молекулы «доводятся» до желаемых свойств уже с помощью индивидуального синтеза. Можно провести все эти работы в своей компании — купив или арендовав оборудование, — или заказать их на стороне. Так или иначе, деньги будут затрачены большие.
Но вот, наконец, заветная формула молекулы ингибитора найдена. Первым делом ее следует запатентовать — саму формулу (и похожие на нее), метод синтеза этих соединений, их воздействие на клетки. И начинать предклинические испытания — на лабораторных животных. В них проверяется воздействие вашей молекулы уже не на фермент или клетку, а на болезнь — на уровне целого организма. Заодно устанавливаются допустимые дозы этого теперь уже кандидата в лекарственные средства, исследуются возможные побочные эффекты и так далее. На этом этапе вы впервые сталкиваетесь с государственным регулированием: эксперименты на животных обязаны выполняться по правилам GLP — Good Laboratory Practice, что по-русски переводится как «надлежащая лабораторная практика», — несколько различным в разных странах, но самым жестким в США. Помимо требований к ведению документации, GLP регламентирует содержание животных, гуманное к ним отношение, их диету и даже их смерть — с обязательной последующей кремацией.
А где государственное регулирование, там и расходы. Если предклинические испытания обходятся в сотни тысяч долларов, что еще по силам вашему небольшому стартапу, то дальнейший путь превращения молекулы в лекарство самому пройти гораздо труднее — нужны будут по меньшей мере миллионы. И при условии, что ваш ингибитор продемонстрировал замечательные качества в предклинических испытаниях, вам в подавляющем большинстве случаев не останется другого выхода, как только продать ваши патенты, вашу документацию и методологию ваших работ крупной фармацевтической компании — желательно из числа «Большой фармы». Будем надеяться, что вы заработаете немало — достаточно, чтобы профинансировать вашу новую идею и открыть новый стартап.
Разработки же ваши может ждать разная судьба. Большая компания может прийти к выводу, что рынок для продаж данного потенциального лекарства сегодня невелик и более разумным будет положить эти исследования на полку в ожидании лучших времен. Или наоборот: возможное лекарство обещает явный успех, но другой продукт компании, сходный по фармакологическому профилю, уже активно продается, и наличие конкурента ему нежелательно; поэтому конкурент, как бы хорош он ни был, опять-таки попадает на полку. Но иногда новый кандидат в лекарства все же доходит до следующего этапа — клинических испытаний на людях. Компания налаживает пробное производство нового препарата — в строгом соответствии с правилами GMP, Good Manufacturing Practice («надлежащая производственная практика») — и приступает к клиническим испытаниям.
«Большая фарма» и стандарты
Существует мнение, что наиболее древний вариант протокола клинических испытаний был описан еще во втором веке до нашей эры, в библейской книге пророка Даниила, глава 1, стихи 11-15. Вавилонский царь Навуходоносор, покорив Иудею, повелел отобрать нескольких «отроков, у которых нет никакого телесного недостатка, красивых видом и понятливых для всякой науки», чтобы приобщить их к вавилонской цивилизации. С этой целью, в частности, он назначил им «ежедневную пищу с царского стола и вино, которое сам пил». Однако отрок Даниил, не желая преступать законы кашрута — иудейской религиозной диеты — попросил приставленного к ним начальника не заставлять их есть запрещенную пищу. Начальник же ответил: «...боюсь я господина моего, царя, который сам назначил вам пищу и питье; если он увидит лица ваши худощавее, нежели у отроков, сверстников ваших, то вы сделаете голову мою виновною перед царем». Вот тогда-то Даниил и попросил:«... сделай опыт над рабами твоими в течение десяти дней; пусть дают нам в пищу овощи и воду для питья, и потом пусть явятся перед тобою лица наши и лица тех отроков, которые питаются царскою пищею. <...> По истечении же десяти дней лица их оказались красивее, и телом они были полнее всех тех отроков, которые питались царскими яствами».
Почти все принципы клинических испытаний — точнее говоря, их первой фазы — здесь налицо. В этой фазе обычно оценивается безопасность лекарства или, как в эпизоде, описанном в Библии, режима питания определенного типа. В испытания вовлечены две группы здоровых людей, одна из которых получает проверяемое лекарство — или овощи и воду, — а другая, контрольная, нет. Группы могут быть не очень большими, в несколько десятков человек (иудейских отроков вместе с Даниилом было четверо); контрольной группы может и не быть вовсе. Единственное — и существенное — отличие: в наши цивилизованные времена все испытуемые должны быть добровольцами. Впрочем, нигде в Библии не сказано, что молодые иудеи удерживались при дворе вавилонского царя против их воли.
В наши дни любые клинические испытания тщательнейшим образом документируются. Прежде всего различные административные органы, советы по безопасности и этике здравоохранения, представители производителя лекарства и тех, кто финансирует испытания, должны дать разрешение на проведение испытаний. Затем факт испытаний регистрируется в государственных органах — по крайней мере так положено в США. Медицинские страховые компании участников испытаний обязаны согласиться (или
