Синдром Ретта поражает в основном лишь девочек. Это необычно для X-заболеваний, поскольку в таких случаях недуг обычно поражает мальчиков, а девочки лишь являются его носителями. Можно задаться вопросом: как же мальчики защищаются от воздействий реттовской мутации? На самом деле они вовсе от него не защищаются. Мы почти никогда не обнаруживаем мальчиков с синдромом Ретта, поскольку мужские эмбрионы, пораженные этой болезнью, не развиваются как следует и попросту не доживают до родов.
Не следует недооценивать везение (и невезение)
Ученые, занимаясь своими исследованиями, размышляют о самых разных вещах, но очень редко — о роли, которую в жизни играет случай, удача, судьба. Если они и задумываются об этом, то обычно употребляют научные термины вроде «случайных флуктуаций» или «стохастических вариаций». А жаль. Иногда «везение» — образ куда более подходящий.
Мышечная дистрофия Дюшенна — серьезное заболевание, постепенно уничтожающее мускулы (см. главу 3). Мальчики с этим недугом в начале жизни чувствуют себя нормально, однако уже в детские годы их мышцы начинают характерным образом деградировать. Так, среди ножных мышц первыми тают мышцы бедер. В качестве компенсации организм развивает огромные икроножные мышцы, но спустя какое-то время увядают и они. К подростковым годам эти дети обычно пересаживаются в инвалидную коляску. Средняя продолжительность жизни у них — всего лишь 27 лет. Ранняя смертность во многом вызвана тем, что в конце концов разрушаются мышцы, задействованные в процессах дыхания16.
Мышечную дистрофию Дюшенна вызывает мутация гена X-хромосомы, кодирующего крупный белок под названием дистрофин16. Этот белок, похоже, действует как своего рода амортизатор для мышечных клеток. Из-за мутации мужской организм не в состоянии его вырабатывать, что в конечном счете приводит к разрушению мышцы. Организм женщин, являющихся носителями заболевания, обычно вырабатывает 50% нормального количества действующего дистрофина. Как правило, этого достаточно — благодаря одному необычному анатомическому свойству организма. По мере нашего развития индивидуальные мышечные клетки сливаются, создавая большую суперклетку с большим количеством отдельных ядер. А значит, каждая суперклетка имеет доступ к множеству копий необходимых генов, ведь ядер в ней много. Поэтому мышцы носительниц заболевания содержат (в общей сложности) достаточно дистрофина для нормальной работы. Это не та ситуация, когда в одной клетке достаточно белка, а в другой его нет вообще.
Врачи наблюдали необычный случай: у одной женщины проявлялись все классические симптомы дюшенновской мышечной дистрофии. Такие случаи чрезвычайно редки, но у нас есть способы их предсказания. Так, следует обеспокоиться, если мать женщины — лишь носительница заболевания, а отец по-настоящему от него страдал, но прожил достаточно долго, чтобы успеть зачать ребенка. В таком случае женщина явно унаследует мутантный ген от отца (поскольку у него лишь одна X-хромосома, а она поражена болезнью). Существует 50%-ная вероятность того, что та или иная яйцеклетка, которую вырабатывает организм матери-носительницы, также будет содержать мутантный ген, управляющий синтезом дистрофина. В этом случае обе X-хромосомы женщины будет обладать мутантной копией данного гена, и ее организм не сможет синтезировать необходимый белок.
Однако врачи, лечившие пациентку, изучили информацию о ее семье и выяснили, что отец женщины не страдал мышечной дистрофией Дюшенна. Потребовалось другое объяснение. Иногда при выработке яйцеклеток или сперматозоидов мутации возникают довольно-таки спонтанно. Ген, кодирующий дистрофин, очень большой, так что он (исключительно в силу размеров, то есть, по существу, довольно случайного фактора) подвергается повышенному риску мутации по сравнению с большинством других генов человеческого генома. Дело в том, что мутация — это, по сути, игра с числами. Иными словами, количественные параметры имеют здесь очень большое значение. Чем крупнее ген, тем больше вероятность того, что он претерпит мутацию. Итак, вот один из механизмов, посредством которых женщина может унаследовать мышечную дистрофию Дюшенна: если ей достается мутантная хромосома от матери-носительницы и новая мутация, которая произошла в сперматозоиде, оплодотворившем яйцеклетку.
Что ж, вообще-то это неплохая гипотеза для объяснения того, почему пациентка получила заболевание. Но тут возникла одна проблема. У пациентки имелась сестра. Сестра-близнец. Более того, идентичный близнец — однояйцевый (монозиготный), то есть выросший в результате слияния той же яйцеклетки и того же сперматозоида. И эта сестра-близнец отличалась завидным здоровьем и не демонстрировала никаких симптомов дюшенновской мышечной дистрофии. Две генетически идентичные женщины. При этом у одной есть наследственное генетическое заболевание, а у другой — нет. Как такое может быть?
Вернемся к той сотне клеток, которые подвергаются X-инактивации на ранней стадии развития эмбриона. Чисто случайным образом примерно 50% из них отключают одну X-хромосому, а остальные отключают другую. Такой же характер X-инактивации передается и всем их дочерним клеткам, до конца жизни хозяина клеток.
Сестре с дюшенновской мышечной дистрофией просто катастрофически не повезло на этой стадии развития. По чистой случайности все клетки, которые в конечном счете должны были превратиться в мышечную ткань, выключили нормальную копию X-хромосомы. Речь идет о той копии, которую женщина унаследовала от отца. А значит, в ее мышечных клетках осталась включенной лишь та X-хромосома, которую она унаследовала от матери — носительницы заболевания. Иными словами, осталась включенной мутантная X-хромосома. Поэтому мышечные клетки женщины не смогли экспрессировать дистрофин, и у нее появились симптомы, которые обычно наблюдаются лишь у мужчин.
А когда развивалась ее сестра (которая, напомним, ее генетически идентичный близнец), некоторые из клеток, которые затем станут мышечной тканью, отключали нормальную X-хромосому, а некоторые — мутантную. Поэтому мышцы сестры экспрессировали достаточно дистрофина, чтобы поддерживать себя в здоровом состоянии. Вот сестра и стала, подобно собственной матери, носительницей заболевания, не проявляющей его симптомов17.
Неужели причина всего этого — просто флуктуация в распределении Xist-РНК, длинного фрагмента РНК, порожденного мусорной ДНК? Флуктуация длилась не больше двух часов. Она произошла в объеме пространства диаметром значительно меньше одной миллионной диаметра человеческого волоса. И тем не менее она предопределила, кто выиграет, а кто проиграет в этой лотерее, где выигрыш — здоровье.
Полосы и пятна везения
Быть может, еще удивительнее то, что некоторые из любителей кошек ежедневно наблюдают (и гладят) последствия X-инактивации. У черепаховых или трехцветных пятнистых кошек (по разные стороны Атлантики их называют по-разному) ярко выраженный узор из черных и рыжих пятен. Ген, контролирующий такую раскраску, может существовать в двух формах. Отдельная X-хромосома несет в себе либо рыжую, либо черную версию.
Если инактивируется X-хромосома, несущая черный цвет, то экспрессируется рыжая версия на другой хромосоме — и наоборот. Когда размер кошачьего эмбриона составляет примерно сотню клеток, в каждой клетке инактивируется одна или другая X-хромосома. Как и в других подобных случаях, все соответствующие дочерние клетки будут отключать ту же самую X-хромосому. В итоге некоторые из дочерних клеток породят клетки, которые создают пигмент шерсти. Все больше и больше таких клеток делятся и развиваются, но они остаются поблизости друг от друга. Таким образом, подобные дочерние клетки склонны держаться вместе — в кластерах (или, если угодно, пятнах). Благодаря определенной картине X-инактивации дочерних клеток будут возникать пятна рыжего меха и пятна черного меха. Этот процесс показан на рис. 7.2.
