между собой пучков спиралей, пространственные структуры этих петель различны в разных рецепторах. Так свидетельствуют данные рентгеноструктурного анализа — но есть один нюанс. Петли — цепочки величиной от пяти-шести до двадцати-тридцати аминокислот — представляют собой, по существу, те же гибкие пептиды, пусть и с закрепленными с двух сторон концами. Эти пептиды обладают целым спектром возможных конформаций, переходящих друг в друга. Кристаллизация «вымораживает» какую-то одну из этих конформаций, и то не всегда — зачастую четкую картину отражений рентгеновских лучей от петель так и не удается получить. Поэтому нельзя утверждать, что именно эта единственная «замороженная» конформация петель и есть самая характерная для данного рецептора — есть и другие. Но обнаружить их экспериментально так же трудно, как и отдельные — не усредненные — структуры гибкого пептида в растворе.
Зато можно выявить возможные структуры этих петель счетными методами — так же, как это делалось ранее с другими пептидами, концы которых не были закреплены. И здесь обнаружилось любопытное обстоятельство: активация рецепторов действительно может зависеть от конформаций их внешних петель. А это дает основания предположить, что биологически активная уникальная конформация пептида на первом этапе узнается не трансмембранным сегментом рецептора, а его внешними петлями, структуры которых также уникальны для каждого рецептора. И не пептид «подстраивается» под структуру рецептора, а гибкие петли подстраиваются под пептид, чем и объясняется специфичность взаимодействия. Это объясняет также особые трудности получения рентгеноструктурных данных о комплексах природных пептидов и их рецепторов: вполне возможно, что кристаллизуется не та единственная конформация петель, в которой они взаимодействуют с пептидом, а одна из других, тоже допустимых.
Самые свежие результаты рентгеноструктурного и криомикроскопического анализа не то чтобы подтверждают такое предположение, но и не противоречат ему. За последние два года описаны пространственные структуры комплексов семиспиральных рецепторов с эндотелином-1 (двадцать одна аминокислота в цепочке) и глюкагоном (двадцать девять аминокислот). Оба пептида представлены в комплексах не в вытянутых конформациях: концы эндотелина сближены, а глюкагон свернут в конформацию альфа-спирали. И оба взаимодействуют не столько со «щелью» между спиралями, сколько с длинными внешними петлями и начальными фрагментами рецепторов; у рецептора глюкагона, например, начальный участок, выдающийся из толщи мембраны, состоит из более чем ста аминокислот.
Не стоит, однако, опережать события. Структурная биология рецепторов развивается быстро, и изложенный сценарий молекулярного механизма взаимодействия с пептидными лигандами может быть подтвержден или опровергнут очень скоро. И очередная волна конструирования лекарств будет использовать сведения об их взаимодействии с семиспиральными рецепторами, недоступные в наши дни. И не только лекарств.
Рассказ Роальда Даля о свойствах запахов, упомянутый ранее, остался не слишком известным. Зато роман немецкого прозаика и драматурга Патрика Зюскинда «Парфюмер. История одного убийцы», впервые опубликованный в середине восьмидесятых годов, был переведен на сорок семь языков и издан общим тиражом более двенадцати миллионов экземпляров. Фильм по роману, снятый в 2006 году, заработал около ста тридцати пяти миллионов долларов при бюджете в шестьдесят миллионов. В 2008 году состоялась постановка российской рок-оперы «Парфюмер» по мотивам романа, а в 2018 году на телеэкранах появился сериал «Парфюм», отдаленно с ним связанный. Повесть об убийце восемнадцатого века, который овладел искусством создания запахов и научился с их помощью манипулировать людьми, продолжает поражать воображение читателей и зрителей всего мира. Особенно впечатляет эпизод, в котором горожане на площади, яростно требующие казни преступника, в один миг превращаются в его обожателей под действием источаемого им нового аромата. При этом они испытывают мистическое чувство сошедшей на них благодати.
Писатель, разумеется, волен придумывать все, что угодно, но в этом эпизоде его фантазия не противоречит известным фактам нейробиологии запаха. По современным представлениям, молекулы ароматических веществ взаимодействуют с рецепторами так называемых обонятельных нейронов, связанных с головным мозгом, который определяет ощущения, испытываемые при этом организмом, будь то дискомфорт из-за запаха сероводорода, сексуальное возбуждение, вызываемое женскими духами, или — почему бы и нет — благодать. Тем более если запах новый и не ассоциируется с какими-то прошлыми воспоминаниями. Порог чувствительности к пахучим веществам у человека очень низок - в случае, например, ванилина он соответствует концентрации в две десятимиллионные миллиграмма на кубический метр. Чтобы запах ванилина почувствовали все люди, заполняющие площадь, потребовалось бы только около одной десятитысячной грамма - а ведь искусный парфюмер мог отыскать еще более эффективное ароматическое соединение. И поскольку никаким другим способом, кроме обоняния, определить его присутствие в воздухе было бы невозможно, мистическое настроение толпы, не понимающей, что с ней происходит, не так уж удивительно.
Удивительно другое: как обонятельным рецепторам а они принадлежат все к тому же семейству семиспиральных мембранных рецепторов — удается обнаружить ароматические вещества в столь низких концентрациях. Если пересчитать справочные данные по тому же ванилину в единицы концентрации, принятые в фармакологии, окажется, что они на несколько порядков ниже концентраций, характерных, например, для пептидных биорегуляторов. И тем не менее даже эти сверхмалые концентрации лиганда позволяют обеспечить образование его комплекса со своими специфическими рецепторами. А их в носу человека около пяти миллионов; у собаки, впрочем, их более двухсот миллионов. Даже нетренированная собака может учуять резкий запах на расстоянии двух-трех километров от его источника. Сотни собаковладельцев подтвердят, что их питомцы начинают ждать у квартирных дверей и повизгивать, когда хозяева еще только подходят к подъезду. Собаки же, специально тренированные, способны выполнять такие задания, что их успехи иногда становятся легендарными.
История российской криминалистики помнит, например, полицейского добермана по кличке Треф. Вместе со своим хозяином, московским околоточным надзирателем Владимиром Дмитриевым, он раскрыл более тысячи преступлений за время службы с 1909 по начало двадцатых годов. Треф отыскивал украденные вещи, разоблачал убийц, приводил полицейских к месту захоронения убитых, находил спрятанное оружие и взрывчатку. Он сделался настолько известным, что вошел в художественную литературу как прототип собаки Тузбубен из романа Михаила Булгакова «Мастер и Маргарита»:
«... через короткое время в здании Варьете появилось следствие в сопровождении остроухой, мускулистой, цвета папиросного пепла собаки с чрезвычайно умными глазами. Среди служащих Варьете тотчас разнеслось шушуканье о том, что пес — не кто другой, как знаменитый Тузбубен. И точно, это был он. Поведение его изумило всех. Лишь только Тузбубен вбежал в кабинет финдиректора, он зарычал, оскалив чудовищные желтоватые клыки, затем лег на брюхо и с каким-то выражением тоски и в то же время ярости в глазах пополз к разбитому окну. Преодолев свой страх, он вдруг вскочил на подоконник и, задрав острую морду вверх, дико и злобно завыл».
Но если чувствительность семиспиральных рецепторов настолько велика, что
