ожидать, что при облучении пациента в условиях гипербарической оксигенации последняя приведет лишь к усилению поражения гипоксических опухолевых клеток и не повлияет на радиочувствительность нормальных тканей. Накопленный к настоящему времени опыт оксибарорадиотерапии, в том числе данные отечественных клиницистов Е. С. Киселевой и С. Л. Дарьяловой, подтвердил ее радиобиологические предпосылки, однако полученные результаты оказались ниже ожидавшихся. Дело в том, что кислород даже под давлением не доходит до наиболее гипоксических зон опухоли, так как расходуется по пути жадно поглощающими его менее гипоксическими клетками.
Поняв причину этого явления, радиобиологи в начале 70-х годов высказали мысль о замене кислорода химическими соединениями, как и он обладающими сродством к электрону — электронакцепторными свойствами, с которыми связывают сенсибилизирующее действие кислорода. Такие соединения не нужны клеткам, поэтому они должны диффундировать далеко от питающих опухоль капилляров. Этот поиск вскоре завершился успехом, и сейчас не только в эксперименте, но и в клинике проводится изучение ряда электронакцепторных препаратов, получивших общее название сенсибилизаторов гипоксических опухолевых клеток. Основная ценность таких препаратов состоит в том, что они не усиливают поражения нормальных тканей, находящихся в условиях хорошего снабжения кислородом и потому не реагирующих на дополнительный электрон акцепторный потенциал.
К проблеме использования электронакцепторных соединений в последнее время привлечено очень большое внимание. Специально этим вопросам был посвящен прошедший в сентябре 1977 года 7-й Греевский мемориал. Принята комплексная программа соответствующих исследований в странах СЭВ.
Совсем недавно началась температурная атака на опухоли. В Советском Союзе ее возглавил член-корреспондент АМН СССР Николай Николаевич Александров. Оказалось, что кратковременный локальный нагрев опухоли до 42—43° С подавляет процессы репарации, особенно в гипоксических клетках, что также способствует усилению их поражения.
Рассмотренные пути преодоления радиорезистентности опухолей, обусловленной гипоксическими клетками, объединены одним стремлением — избирательно увеличить их радиочувствительность. Существует и альтернативная возможность решения проблемы — уменьшить чувствительность нормальных тканей, с тем чтобы можно было повысить дозу на опухоль.
Удар с тыла
Охраняемые в процессе лучевого лечения нормальные ткани, окружающие опухоль, «используются» ею как своеобразный защитный панцирь, повреждение которого прежде всего чревато опасностями для организма.
Кроме того, сохранение нормальных тканей важно, так как опосредованно способствует излечению. Это становится понятным, если учесть совершенно очевидную значимость таких процессов, как васкуляризация (состояние сосудистого русла), ограничение локального развития опухоли, задержка диссеминации опухолевых клеток, участие в формировании рубца или заживлении и поддержание иммунитета. Отсюда ясно, что повышение устойчивости нормальных тканей всегда полезно организму, а сохранение их боеспособности позволяет ударить по опухоли как бы с тыла.
Для избирательной противолучевой защиты нормальных тканей сейчас разрабатываются два подхода — использование химических протекторов и средств, создающих острые гипоксические состояния.
В серии независимых экспериментальных исследований, выполненных Л. Н. Кублик и А. Л. Выгодской в СССР, а Д. Юхасом с сотрудниками в США, было установлено, что некоторые аминоалкилтиофосфаты медленнее проникают в клетки опухоли, и что особенно важно, их защитный эффект меньше проявляется в условиях гипоксии. Такие препараты синтезируются в лаборатории академика И. Л. Кнунянца его сотрудниками О. В. Кильдышевой и М. Г. Линьковой. Они успешно испытаны на экспериментальных животных как средства избирательной защиты нормальных тканей. Однако лучшим критерием истины, как известно, служит практика, а в клинике тиофосфаты пока еще не изучались.
Облучение опухолей в условиях острой гипоксии давно привлекает внимание радиобиологов. Наибольший экспериментальный и клинический опыт в этом плане накоплен при использовании локальной аноксии конечностей, создаваемой наложением кровоостанавливающего жгута.
Радиобиологические предпосылки этому были получены в нашей стране исследованиями С. Б. Балмуханова с сотрудниками и Ю. И. Рампана, а за рубежом — Ван ден Бренком, П. Линдопом и другими. В этих исследованиях было показано, что при наложении жгута (турникета) напряжение кислорода в нормальных тканях снижается быстрее, чем в опухолях. Соответственно ФИД, например, в коже и костном мозге составляет 1,9—2,2, а в опухолях — 1,5. В клинических работах Г. Сьютта, С. Б. Балмуханова и И. П. Кузнецовой было подтверждено, что нормальные ткани при облучении в условиях турникетной аноксии переносят в 2—3 раза, большие дозы излучения, а регрессия опухоли ослабляется в меньшей степени. К сожалению, этот метод ограничен возможностью использования турникета при лечении опухолей конечностей; в основном это — остеосаркомы, характеризующиеся бурным метастазированием. Поэтому улучшение местных результатов позволяет рассчитывать на излечение лишь в тех редких случаях, когда лучевая терапия начата еще до начала формирования метастазов.
Поэтому понятно стремление использовать общие гипоксические состояния в лучевой терапии других опухолей. Предположения о кратковременном вдыхании азота (на период облучения опухоли) высказывались неоднократно с начала 60-х годов такими мировыми авторитетами, как Бак, Холлендер и Тюбиана, а Райтом были получены весьма обнадеживающие результаты в опытах на опухолях крыс. Мне памятен рассказ Холендера об этих экспериментах Райта на первом международном симпозиуме по первичными механизмам радиобиологического эффекта, состоявшемся в 1961 году. Со слов Холендера, опухоли удавалось излечить в один-два сеанса облучения крупными дозами, без заметного повреждения окружающих тканей, но затем животных приходилось выводить из состояния клинической смерти... Разумеется, что среди лучевых терапевтов трудно было найти энтузиастов, которые бы рискнули на клиническую апробацию кратковременной многократной асфиксии. Рассчитывать на легко переносимые газовые смеси не было особых оснований. Такие смеси, как упоминалось в предыдущей главе, оказывают слабый радиозащитный эффект. Помните, в опытах М. М. Константиновой при облучении мышей в атмосфере, содержащей 9—10% О2, ФИД составил около 1,2. Кроме того, до последнего времени не было уверенности в возможности селективной защиты нормальных тканей, без чего применение гипоксии не имело смысла.
Здесь то и оказался крайне важным рассказанный в предыдущей главе обнаруженный В. Г. Овакимовым феномен ослабления защитного действия острой гипоксии на объектах, адаптированных к недостатку кислорода. Когда мы осмысливали с Валентином Григорьевичем это наблюдение, положенное в последующем в основу его докторской диссертации, мне показалась заманчивой аналогия с фракцией гипоксических клеток опухоли. Можно было легко представить себе, что такие клетки, длительно испытывая дефицит кислорода, также адаптируются к этим условиям, и, следовательно, дополнительная острая гипоксия должна оказывать на них меньшее радиомодифицирующее действие, чем на хорошо оксигенированные нормальные ткани. Идея эта показалась невероятно заманчивой, а ее проверка весьма проста. И вот через 2—3 месяца результаты первых же серий опытов не только подтвердили исходное предположение, но и обнаружили «парадоксальный» феномен. При локальном фракционированном облучении опухоли мышей (саркомы 37), вдыхавших смесь, содержащую 5% кислорода и 95% азота, регрессия опухоли не только не ослаблялась, а была выражена даже в большей степени, чем при облучении на воздухе.
Но, может быть, это случайность? Нет, опыт легко воспроизводился. Его
