вдыхаемой смеси до 9—10% (т. е. вдвое по сравнению с его содержанием в воздухе — 21%) и сильно возрастал при уменьшении концентрации до 7—5%. ФИД составлял около 1,5. Из этих экспериментов был сделан вывод, что животные в условиях недостатка кислорода, или, как говорят, в гипоксии, переносят облучение примерно в полтора раза больших дозах, чем при облучении на воздухе.
Аналогичные данные о величине ФИД при облучении мышей в условиях острой гипоксии многократно были получены и другими исследователями, и лишь в последние 3—4 года в этот вопрос внесены существенные уточнения. При использовании источников излучения высокой интенсивности (около 1000 Р в минуту) было показано, что в начальный период после вдыхания мышами гипоксических газовых смесей защитный эффект максимален, а затем он быстро снижается. Первым это явление в 1972 году обнаружил В. Г. Овакимов, а количественно оно было изучено В. Г. Кримкером и другими сотрудниками лаборатории.
Оказалось, что в первые 10 мин после начала вдыхания газовых смесей, содержащих 5—6% кислорода, ФИД увеличивается до 2,5 и выше, а затем он снижается до величины, наблюдавшейся М. М. Константиновой (1,5) и другими исследователями (рис. 16). Все они работали с менее мощными источниками излучения, в связи с чем общая длительность эксперимента была значительно большей, что не позволяло обнаружить вариаций степени защитного действия острой гипоксии.
Рис. 16. Кривые выживаемости мышей при облучении их на воздухе (кривая 3) и через разное время после помещения их в условиях гипоксии — 6% О2 и 94% N2 1 — через 5 мин; 2 — через 20 мин. ФИД равен соответственно 2,5 и 1.5
Так был открыт феномен зависимости радиомодифицирующего эффекта гипоксии от ее продолжительности, который затем был продемонстрирован большой группой научных сотрудников и аспирантов на самых разнообразных биологических объектах, различающихся лишь «кислородной предысторией» их жизни до облучения. Теперь мы знаем, что защита всегда оказывается намного более выраженной на клетках или животных, хорошо снабжаемых кислородом, и сильно снижается или отсутствует при облучении объектов, предварительно испытывавших недостаток кислорода и адаптированных к этим условиям.
Такие данные получены на культурах клеток, выращенных в разных условиях кислородного режима (опыты В. В. Мещериковой) на асцитных опухолях разного возраста, различающихся степенью насыщения кислородом (эксперименты Н. Л. Шмаковой), на новорожденных мышатах, адаптированных к условиям гипоксии (опыты Б. 3. Айтмагамбетовой и А. Л. Выгодской). Механизмы адаптации сейчас изучаются И. М. Эпштейном, Э. П. Петросяном, А. А. Вайнсоном, В. М. Кримкером, В. М. Кортуковой и Е. А. Волошиной. С учетом полученных результатов сформулирована гипотеза, согласно которой радиозашитный эффект гипоксии определяется внутриклеточным содержанием кислорода, регулируемым цитоплазматическими мембранами в зависимости от его концентрации во внешней среде. Данные о зависимости ФИД острой гипоксии от физиологического состояния облучаемого объекта можно встретить и в работах некоторых зарубежных авторов (Куллен, Альпер и другие). Ретроспективный анализ их подтверждает справедливость адаптационной гипотезы.
Наиболее важно, что обнаруженный феномен начал использоваться в клинической практике, и мы вернемся к нему в следующей главе во время знакомства с методами лечения рака.
Поражение ослаблено
Первые раскаты атомных взрывов августа 1945 года потрясли человечество, парализовав воображение казавшимися неуправляемыми роковыми последствиями воздействия всепроникающего ионизирующего излучения.
Однако, как и следовало ожидать, вслед за оторопью начался мощный натиск на нового врага в целях его обуздания, который достаточно быстро принес положительные результаты. Уже в конце 40-х и начале 50-х годов американский исследователь Генри Пат и профессор фармакологии Льежского университета Зенон Бак сообщили миру о принципиальной возможности ослабления лучевого поражения организма с помощью ряда химических соединений, получивших название радиопротекторов (protector — защитник, покровитель). Сам процесс ослабления лучевого поражения протекторами называют фармакохимической защитой, чем подчеркивается необходимость введения протекторов перед облучением, чтобы последнее происходило на фоне их действия на организм. Применение протекторов даже в первые секунды после облучения оказывается бесполезным.
К настоящему времени испытаны десятки тысяч химических соединений, среди которых у многих обнаружены противолучевые свойства. Все они, однако, по механизму своего действия делятся на две большие группы.
Одна группа протекторов, воздействуя через нервную систему, вызывает временное сужение сосудов основных критических систем — костного мозга и кишечника, а потом своеобразную фармакологическую гипоксию, которая в основном и обусловливает радиозащит-ный эффект. В этом легко убедиться с помощью полярографического определения напряжения кислорода, снижающегося в тканях под влиянием одного из протекторов — мексамина (рис. 17). Мексамин и другие производные индолилалкиламинов синтезированы Николаем Николаевичем Суворовым, а систематическое изучение механизмов их действия впервые в нашей стране начало проводиться Петром Григорьевичем Жеребченко и членом-корреспондентом АМН СССР Михаилом Давидовичем Машковским.
Рис. 17. Изменение РОг в подкожной клетчатке (1), костном мозге (2) и кишечнике (3) крыс после введения мексамина
В последнее время рядом исследователей (Ю. Г. Кудряшов, А. Г. Свердлов, А. А. Носкин) обнаружен защитный эффект мексамина и на изолированных клетках, что позволяет предположить определенную долю участия клеточной компоненты в общем механизме защитного действия таких протекторов.
Вторую, более многочисленную группу протекторов составляют вещества, защитный эффект которых реализуется только при их непосредственном проникновении в клетки критических систем. Типичными представителями протекторов такого типа являются различные классы серусодержащих соединений. Они синтезированы в лабораториях академика И. Л. Кнунянца, Ф. Ю. Рачинского, В. Г. Яковлева и В. М. Федосеева. Пионерами в изучении противолучевой эффективности этих соединений в нашей стране являются Е. Ф. Романцев, Т. К. Джаракян, П. П. Саксонов, А. С. Мозжухин и А. М. Русанов. Наиболее эффективные протекторы (аминоалкилтиофосфаты, аминоэтилизотиуроний, цистеамин) обладают достаточно сильным защитным эффектом, лишь немногим уступающим защитному действию острой гипоксии. Например, в опытах на мышах величина ФИД достигает 2. Кстати, ФИД для соединений первой группы несколько меньший 1,5). Если же применять смеси протекторов обоих классов, то защитный эффект значительно возрастает, приближаясь к 3.
Таким образом, мы являемся свидетелями удивительного факта — возможности ослабления эффекта облучения, несмотря на поглощение клеткой одного и того же количества энергии.
Сегодня нельзя с точностью назвать молекулярные механизмы фармакологической защиты, ибо до сих пор не полностью известны первичные механизмы действия ионизирующих излучений, на самых ранних этапах которых она осуществляется. Ближе всех к этому подошел Э. Я. Граевский, который считает, что любой защитный агент вызывает направленное изменение клеточного метаболизма, сопровождающееся повышенным образованием определенных веществ — эндогенных протекторов. Последние, сорбируя на себе часть энергии, снижают вероятность поражения критических макромолекул.
Независимо от истинности предполагаемых молекулярных механизмов защиты можно легко наблюдать, что применение протекторов, или гипоксии,
