Клетки могут жить своей жизнью, выполнять разные функции, умирать, «сходить с ума», превращаясь в раковые и т. п. Короче, все дело — в клетках. И согласно древней научной традиции, «бурдюками» были объявлены они. До сих пор очень многие биологи и почти все медики для простоты считают клетки маленькими налитыми водой пузырьками, внутри которых, конечно же, есть какие-то структуры, но это все не очень важно. Есть внутри свободные радикалы — добавляешь антиоксидант и клетке должно стать лучше. К глубокому сожалению, все не так.
Старение — это не взрыв, а скорее МЕДЛЕННОЕ, ДЕЛИКАТНОЕ ТЛЕНИЕ ВНУТРИ ОРГАНИЗМА. Если ТОЧНЕЕ — ВНУТРИ КЛЕТОК, ЕСЛИ ЕЩЕ СОВСЕМ ТОЧНО — ВНУТРИ митохондрий. Залить этот тлеющий ОЧАГ СТАРЕНИЯ МОЖНО ТОЧНЫМИ ДОЗАМИ антиоксиданта. Как же доставить антиоксидант туда и только туда?
Внутренность клетки строго структурирована. Там практически почти нет «свободной» воды. Как и у тела, у клеток есть отдельные органы. Чтобы не путаться, их называют «органеллы». Некоторые из органелл наглухо изолированы мембранами от остального пространства клетки. И даже эти органеллы не являются «бурдюками» с протоплазмой, а представляют собой упорядоченные и очень слаженно функционирующие структуры.
Все это мы вам рассказываем не только для того, чтобы похвастаться, с какой бесконечно сложной штукой мы имеем дело. Просто, как мы уже писали в начале этой книги, разобраться в проблеме старения и путях ее решения невозможно без современного взгляда на биологию. А в нем нет места концепции «бурдюков».
Так вот, митохондрия и есть такая изолированная органелла. И если вы хотите нейтрализовать образуемые ею активные формы кислорода, то и антиоксидант нужно доставить точно по адресу — во внутреннюю мембрану митохондрии. А там с точностью до нескольких нанометров расположить его рядом с белками, осуществляющими дыхание и образующими АФК. Потому что задача — не позволить свободному радикалу кислорода развязать цепную реакцию в мембране митохондрии, т. е. грубо говоря, «поджечь» мембрану.
Конечно, если как следует накачать клетку антиоксидантом, то, в конце концов, эти молекулы достигнут и митохондрий. И даже как-то будут бороться с АФК. Но есть ряд моментов, делающих такой подход невозможным.
а) Необходимо давать очень большие дозы антиоксиданта, которые уже могут обладать нехорошими побочными эффектами. Для всех биологически активных веществ есть такое понятие как передозировка, а для антиоксиданта она означает смену знака его эффекта с анти- на прооксидантный.
б) Вообще-то активные формы кислорода необходимы для жизни. В небольших количествах. Например, с их помощью клетки иммунной системы убивают вредоносных микробов. Кроме того, микроколичества свободных радикалов служат для передачи ряда сигналов от одной клетки к другой, они участвуют в некоторых полезных химических реакциях. Если мы «зальем» весь организм антиоксидантом, то все эти жизненно необходимые процессы рискуют быть задушенными.
в) Достичь таких колоссальных доз антиоксиданта внутри клетки, скорее всего, не удастся. Дело в том, что существующие антиоксиданты — это либо природные вещества, либо их близкие аналоги. Такие соединения знакомы нашему организму, он умеет определять, когда их становится многовато, и у него есть специальные системы, которые связывают, расщепляют и выводят из организма избыток таких веществ.
Поэтому, несмотря на то, что уже с 60-х годов известна ключевая роль активных форм кислорода в старении, решить эту проблему с помощью антиоксидантов не удалось. Это не значит, что антиоксиданты совершенно бесполезны. Ни в коем случае! Есть ряд состояний, когда в клетке и даже в ткани вокруг нее происходит настоящий взрыв продукции свободных радикалов. Например, при инфаркте миокарда. И тогда крайне полезно «залить этот пожар» мощным антиоксидантом — например, коэнзимом Q. На его основе сделано много лекарственных препаратов, показанных людям с сердечными патологиями. Но старение — это не взрыв. Это медленное, деликатное тление изнутри. Причем совсем изнутри. Изнутри митохондрий. Так как же доставить антиоксидант туда и только туда?
1.7.2. Ионы Скулачева: история термина
Как вы помните из предыдущей главы, митохондрия работает как электростанция и в процессе дыхания «заряжает» свою внутреннюю мембрану, как конденсатор (плюс снаружи, минус внутри). Внутренняя мембрана митохондрий является очень хорошим изолятором, потому что не пропускает обычные заряженные частицы. Но если заряженную частицу (ион) окружить объемистыми водоотталкивающими органическими остатками, то мембрана перестанет быть для иона непреодолимой преградой. Идея применить подобные вещества — «проникающие ионы» для изучения митохондрий родилась на рубеже 1960-1970-х гг. Автор этой книги и его группа из МГУ совместно с группой Е.А. Либермана из Института биофизики обнаружили, что проникающие положительно заряженные ионы, т. е. катионы, способны избирательно проникать в митохондрии и там накапливаться. Минус — внутри митохондрий, вы помните? Именно эти опыты привели к открытию «митохондриального» электричества. Оказалось также, что проникающие катионы — удобный инструмент для исследования биологических мембран; вскоре их стали активно использовать исследователи по всему миру, и в 1974 г. известный американский биохимик Д. Грин назвал их «ионами Скулачева».
А в 1970 году С.Е. Севериным, Л.С. Ягужинским и В.П. Скулачевым было высказано предположение, сыгравшее затем решающую роль в разработке антиоксидантов нового поколения. Авторы предположили, что проникающие сквозь мембрану катионы могут использоваться как «молекулы-электровозы» для накопления в митохондриях незаряженных веществ, присоединенных к этим катионам. Другими словами, для доставки чего-нибудь полезного в митохондрию необходимо прицепить это «что-то» к иону Скулачева и вся конструкция неизбежно окажется в митохондрии.
Правда, такому веществу, если оно добавлено снаружи клетки, надо будет еще преодолеть ее внешнюю оболочку — плазматическую мембрану. Но и тут удача на стороне ионов Скулачева — плазматическая мембрана клеток тоже заряжена, причем минус — внутри клетки, а плюс — снаружи. То есть ионы Скулачева будут активно затягиваться внутрь клетки, чтобы потом отправиться в митохондрии.
Вы наверняка уже догадались, к чему мы ведем. Если нам нужен антиоксидант внутри митохондрии — давайте пришьем его к иону Скулачева и получится митохондриально-адресованный антиоксидант. Знакомьтесь: вещество SkQ1
Левая часть формулы — это мощнейший антиоксидант из хлоропластов растений — пластохинон (отсюда буква Q в названии вещества — по-английски хинон пишется как quinone). Далее идет деция — «связка» строго определенной длины, позволяющая точно расположить антиоксидант внутри мембраны. Сверху — органический ион децилтрифенилфосфония, который является классическим «ионом Скулачева» (рис. 6.1).
А на рисунке 6.2 показано, как выглядит колба с этим бурым стеклообразным веществом.
Само по себе оно очень странное, плохо растворимое как в воде, так и в масле. Не слишком стабильное, боится света. Оно хорошо чувствует себя только там, где ему предназначено место — внутри биологических мембран. Точнее, на границе между мембраной и водной фазой. В начале наших исследований мы никак не могли научиться с ним работать. К примеру, берешь пробирку, наливаешь в нее разбавленный раствор SkQ1, через минуту отбираешь раствор обратно, анализируешь его — SkQ1 исчез! По лабораториям нашего проекта пошел слух о страшной нестабильности вещества. А ведь мы не просто изучаем его свойства, мы делаем лекарство от старости. Но как бы выглядело такое лекарство: запаянная ампула, хранящаяся в жидком азоте; ее достают из жидкого азота и размораживают в очень специальном термостате; после этого у бедняги-пациента есть всего несколько секунд, чтобы ее выпить! Представляете, во сколько все это обошлось бы несчастному?
