многие предвидели, что компьютеры сделают рывок вперед как в отношении элементной базы (микрочипы вместо транзисторов), так и в общей архитектуре (параллельное использование ресурсов). Собственно, разработчики программ молекулярного моделирования и рассчитывали на такое развитие событий, поскольку детальный конформационный анализ белковых молекул по-прежнему оставался недоступным из-за огромных объемов необходимых вычислений. Чтобы обойти эти затруднения, придумывались изощренные схемы расчетов, различные приближения энергии внутримолекулярного взаимодействия и другие искусственные приемы — но революция в развитии компьютеров стала главной движущей силой прогресса в молекулярном моделировании. Тот же Майкл Левитт охарактеризовал ее так:
«Если бы автомобили совершенствовались так же быстро, как компьютеры, новая машина “Вольво” стоила бы сегодня три доллара, развивала скорость до миллиона километров в час, вмещала пятьдесят тысяч человек и при этом могла бы запарковаться на пятачке».
В наши студенческие времена популярностью пользовался анекдот про обезьяну и старшину. Шла по джунглям обезьяна и увидела высоко на дереве банан. Она потрясла дерево, но банан не упал, зато с неба раздался голос: «Думай, обезьяна, думай!» Обезьяна подумала, нашла палку и достала банан. За ней по джунглям шел старшина, попал в ту же ситуацию и на призыв: «Думай!» — раздраженно ответил: «Что тут думать — сильней трясти надо!» Мораль этой басни вроде бы очевидна; но в случае конформационных расчетов белков прав был старшина: мощность компьютеров оказалась важнее ухищрений программистов.
Сильней трясти надо?
Мощность и доступность — каждый желающий мог теперь проводить такие расчеты на своем персональном компьютере вместо «Голема», построенного по особому заказу. Желающих были сначала десятки — профессора университетов и их ассистенты, — затем сотни — добавились сотрудники фармацевтических компаний, — и, наконец, тысячи — считая и студентов, обучающихся драг-дизайну. На программы молекулярного моделирования появился спрос — а стало быть, и предложение.
Сразу несколько лабораторий начали приводить свои пакеты программ в вид, пригодный для широкого распространения. Кто-то оставлял их в открытом доступе, а кто-то готовил для продажи. Возникли специализированные компании для этой цели — одними из первых были «Трайпос» в моем родном теперь Сент-Луисе (ее основал уже упоминавшийся на этих страницах Гарланд Маршалл) и «Байосим» в Сан-Диего, основанный Арни Хаглером. «Байосим» впоследствии был несколько раз переименован и теперь, среди прочих продуктов, продает пакет CHARMM. Сегодня на рынке компьютерных программ для молекулярного моделирования доминируют «Шрёдингер» (компания названа в честь великого квантового физика Эрвина Шрёдингера) и «Байовиа», наследница «Байосима». Кроме того, различные варианты программ предлагают еще не менее двух десятков компаний помельче и некоторые университеты, причем многие — бесплатно.
Теоретический конформационный анализ биологических молекул тем временем продолжал развиваться, переходя от отдельных молекул к описанию взаимодействий между системами биологических молекул. Здесь тоже были достигнуты впечатляющие успехи — и, наконец, в 2013 году Мартин Карплус, Майкл Левитт и Арье Уоршел были коронованы Нобелевской премией по химии «за развитие многоуровневых моделей для сложных химических систем».
Когда наши коллеги, да еще такие, с которыми довелось встречаться и беседовать (мне — с Левиттом и Карплусом), получили высшую научную награду, первым чувством была радость за них и за все наше научное направление. Ведь выходит, что тропинка, на которую мы ступили когда-то, привела не в тупик, а, напротив, к признанным теперь вершинам. И в том, что эта тропинка превратилась со временем в широкую надежную дорогу, есть и наша заслуга. А слава, как сказал поэт, это всего лишь яркая заплата на ветхом рубище певца. К тому же — не на нашем.
Глава 5
Превратить пептид в лекарство
Под вечер запели гормоны
Нобелевская премия 2013 года подтвердила значение молекулярного моделирования как одного из важнейших методов изучения пространственных структур белков и пептидов. Такие исследования важны и для драг-дизайна; однако конструирование молекул, имитирующих действие природных биорегуляторов — особенно пептидных биорегуляторов, — не ограничивается только компьютерным моделированием. Чтобы придать пептиду черты настоящего лекарственного средства, приходится применять самые различные приемы.
В незапамятные уже советские времена был такой фильм «Испытание верности», а в нем — любимая народом песня композитора Исаака Дунаевского и поэта Михаила Матусовского со строчкой: «Под вечер запели гармони, и стал небосвод голубым...». Но отдельные юные балбесы, вроде будущего автора этой книги, посмеиваясь, читали ее как «Под вечер запели гормоны...», поскольку речь там шла о парне, отправившемся на свидание с девушкой, а мы краем уха слыхали, что гормоны как-то связаны с сексуальной активностью.
На самом же деле термин «гормоны» (от греческого «хормонос» — «движущие силы») объединяет широкий класс биорегуляторов различного химического строения. В организме гормоны производятся (или «секретируются» — еще один термин) специализированными органами: поджелудочной железой, щитовидной железой, гипофизом и другими. Вместе они получили название «железы внутренней секреции», а направление медицины, изучающее их работу и заболевания, назвали эндокринологией (приставка «эндо» означает «внутри» все на том же греческом).
Писатель Василий Аксенов, врач по образованию, блестяще обыграл когда-то эти медицинские термины. В его романе «Скажи изюм» за вольнодумцами-фотографами неотступно наблюдают сотрудники «желез идеологической безопасности» — вместо ожидаемых читателем «органов государственной безопасности». Они приставлены к вымышленному Союзу фотографов СССР, чтобы регулировать его деятельность и не допускать разброда и анархии. Следят за порядком среди фотографов сотрудники штатные, уже существующие внутри «желез», и внештатные, вербуемые из разных слоев населения.
Гормоны, которые выделяются железами внутренней секреции и затем добираются до той точки организма, где они должны проявить свое действие, — это, конечно, аналогия штатных сотрудников. Таковы стероидные гормоны, регулирующие, среди прочего, те функции организма, от которых зависит различие между двумя половинами рода человеческого. (Так что юные балбесы были не так уж и неправы.)
К гормонам относятся также некоторые пептидные биорегуляторы. Типичный пример — пептидный гормон окситоцин, состоящий из девяти аминокислот; первые шесть образуют цикл, замкнутый валентной связью между боковыми цепями, к которому добавляется «хвост» еще из трех аминокислотных остатков. Окситоцин секретируется в кровь из гипофиза и немедленно подхватывается специальным носителем, белком под названием нейрофизин. В комплексе с этим белком он проплывает долгий путь по кровяному руслу (гипофиз расположен вблизи головного мозга) и, прибыв к месту действия, освобождается от носителя. А место его действия — гладкие мышцы, в частности мускулатура матки.
В то же время большая группа пептидных биорегуляторов не секретируется никакими железами: они образуются (вербуются?) прямо в крови или в тех тканях и органах, где необходимо их действие. Такие биорегуляторы называются кининами, или
