образом, системные поражения организма можно рассматривать как следствие своего рода дискретности биологического влияния ионизирующих излучений в отношении отдельных критических систем, что при регистрации такой интегральной реакции, как гибель организма, находит отражение в виде ступенчатых кривых доза — эффект.
Естественно, что нас прежде всего интересуют млекопитающие, и поэтому остановимся подробнее на поражении, развивающемся при облучении мышей,— классического объекта радиобиологических исследований.
Причинно-следственная связь отдельных компонентов кривой Б. Раевского с поражением определенных критических систем следует из возможности строгой воспроизводимости соответствующих синдромов: костномозгового, кишечного и целебрального. Если, например, заэкранировать (прикрыть свинцом) небольшой участок активного костного мозга или пересадить смертельно облученным животным костный мозг интактных доноров, то можно полностью предотвратить или резко снизить смертность при дозах до 1000 Р. Следовательно, гибель мышей в этом дозном диапазоне преимущественно вызвана поражением кроветворения. О кишечном механизме гибели в следующем диапазоне доз свидетельствует отмирание мышей в одни и те же сроки (3—5 дней) и при одинаковой картине поражения кишечника, вне зависимости от того, подвергались ли они общему облучению или локальному облучению выведенной наружу тонкой кишки. Наконец, при локальном облучении головы в дозах 15 000 Р гибель наступает в первые сутки или часы (в зависимости от дозы) при явлениях судорог, что указывает на поражение ЦНС. После 100 000 Р смерть наступает мгновенно (смерть под лучом вследствие денатурационной инактивации клеток — «молекулярная гибель»).
Чтобы понять причины столь четко выраженной зависимости проявлений отдельных синдромов от дозы излучения, необходимо познакомиться с кинетикой клеточных популяций соответствующих критических систем.
Состояние устойчивости динамического равновесия любой клеточной популяции в живом организме, необходимое для нормальной жизнедеятельности, поддерживается так называемой системой обновления, каждая потеря в которой (вследствие естественного отмирания клеток) количественно строго уравновешивается возникновением новых клеток. Применительно к рассмотренным только что трем основным радиационным синдромам две из таких систем (от которых в основном и зависит выживание или смерть облученного организма) — кроветворная и желудочно-кишечная — характеризуются большой скоростью клеточного обновления и соответственно высокой радиочувствительностью. В третьей — ЦНС — у половозрелых животных и у взрослого человека клеточного обновления практически не происходит.
Фабрика кроветворения
Вследствие высокой радиочувствительности костного мозга поражение кроветворения — наиболее типичный признак облучения организма. Степень его зависит от дозы и объема облученного плацдарма кроветворения, каковым является костный мозг. Поэтому на примере этого критического органа можно рассмотреть общие принципы систем клеточного обновления, имея в виду, что они в полной мере сохраняют свое значение для любой другой системы клеточного обновления. На этом маршруте заодно познакомимся с иерархическим устройством системы крови.
Главной задачей костного мозга является продукция зрелых высокодифференцированных клеток крови. В нормальных условиях гибель или исчезновение одного клеточного элемента в периферической крови или в другом участке организма компенсируется продукцией новой клетки в костном мозге. По меткому выражению В. Бонда, костный мозг представляет собой «фабрику», производящую клетки, а периферическая кровь — «службу снабжения» организма уже зрелыми элементами. Напомним, что кровь содержит несколько типов высокодифференцированных зрелых клеток, наделенных строго специфическими, но в одинаковой степени жизненно важными функциями, утрата любой из которых несовместима с жизнью организма. Назовем основные типы зрелых клеток и их «обязанности».
Эритроциты из-за цвета часто называют красными кровяными клетками, они и придают алый цвет крови, насыщенность которого зависит от их количества и содержания гемоглобина. Главная функция эритроцитов — обеспечение дыхания тканей путем своевременной и полноценной доставки кислорода.
Лейкоциты — белые кровяные клетки, будучи отделенными, например, центрифугированием имеют светло-серый цвет. Основная задача лейкоцитов — борьба с чужим и защита организма. Для этого лейкоцитарные войска, в свою очередь, подразделяются на три армии. Наиболее многочисленная — гранулоциты, они предназначены для уничтожения микробов. Несколько меньшая по численности армия лимфоцитов осуществляет функцию иммунитета, по образному выражению члена-корреспондента АМН СССР Рема Викторовича Петрова, охраняющего на протяжении всей жизни нашу индивидуальность от всего чужого. Наименьшую численность, но не менее важную функцию несут макрофаги — чистильщики, подметальщики всего ненужного, образующегося в организме, например, остатков погибших клеток, а также попадающих мельчайших инородных предметов извне, например, пылевых и угольных частиц.
Третий тип зрелых клеток крови — тромбоциты, их часто называют кровяными пластинками. Главная роль их — участие в процессах свертывания крови при кровотечениях.
Так как все эти клетки зрелые, а следовательно, радиоустойчивые3, то при облучении «служба снабжения» некоторый период времени (равный естественной продолжительности жизни отдельных типов клеток) не страдает. Однако из-за очень сильного повреждения «фабрики» (костного мозга и лимфатических узлов), целиком состоящей из малодифференцированных, молодых и делящихся клеток, восполнение естественных утрат зрелых клеток на периферии задерживается. Степень и длительность нарушения возникшего клеточного дисбаланса определяют судьбу облученного организма.
Излишне здесь детально рассматривать структуру всей «фабрики» в качестве системы клеточного обновления. Это неоправданно заняло бы слишком много внимания. На рис. 11 изображена упрощенная модель такой системы, состоящей из нескольких пулов. Она имеет, прежде всего, самоподдерживающийся пул, составляющий фонд недифференцированных самых молодых предшественников — стволовых клеток, способных обеспечить постоянную скорость клеточного обновления в системе, При делении стволовых клеток часть их потомства предназначается для последующей дифференциации в специфические клеточные линии, а оставшиеся служат новыми стволовыми клетками. Пройдя одно или несколько делений в пуле размножающихся клеток, стволовая клетка постепенно дифференцируется, а затем, утратив способность делиться, входит в непролиферирующий пул созревающих и резервных клеток, где окончательно дозревает, становится функционально полноценной и переходит в пул функционирующих клеток, например, в периферическую кровь, если речь идет о кроветворной системе клеточного обновления.
Рис. 11. Схематическое изображение типичной системы клеточного обновления
Общий принцип, обеспечивающий устойчивую работу любой системы клеточного обновления, имея в виду поддержание ее в состоянии количественного и качественного динамического равновесия, состоит в том, что по мере отмирания и удаления зрелых клеток из функционального пула вместо каждой из них поступает новая, находящаяся в данный момент на стадии максимальной подготовленности. Таким образом, функционирующая система сама поддерживает себя вследствие необходимости восполнения постоянно происходящих утрат, являющихся своеобразными стимулами к активизации всех предшествующих пулов, в результате чего и осуществляется перманентное клеточное обновление.
Под влиянием облучения в любой клеточной системе обновления происходят резкие нарушения привычного динамического равновесия между отдельными пулами, приводящие к тяжелым функциональным расстройствам в самой системе, а в зависимости от ее жизненного значения и к соответствующим следствиям в организме.
Возвратимся, однако, к нашей модели системы клеточного обновления и на ее примере покажем типичную картину, возникающую после тотального облучения организма. Для упрощения первые два и частично третий пулы
